Uusi selitysmalli skitsofrenian syntymekanismiksi

2
2137

Skitsofrenia on yleisin psykoosisairauksista. Sitä esiintyy Suomessa noin yhdellä prosentilla aikuisista. Sille on keskeisenä oireena todellisuudentajun heikkeneminen eli psykoottisuus sekä sosiaalisen toimintakyvyn pitkäaikainen muutos. Skitsofreniapotilaille tyypillistä on myös ahdistus ja masennus. Skitsofreniaa ei ole osattu parantaa vaan hoito on perustunut oireiden lääkintään, sillä sen syntymekanismia ei ole tunnettu.

Nyt Turun yliopiston evoluutiopsykologian dosentti Markus J. Rantala on kansainvälisen tutkimusryhmänsä kanssa julkaissut tutkimusartikkelin “Schizophrenia: the new etiological synthesis”, jossa he esittävät satojen aiemmin julkaistujen tutkimusten pohjalta selitysmallin skitsofrenian syntymekanismiksi. Tutkimusryhmään kuuluvat Rantalan lisäksi Severi Luoto Aucklandin yliopistosta, Javier Borráz-León Turun yliopistosta sekä Indrikis Krams Tarton yliopistosta.

Psykiatriassa on vallalla käsitys, jonka mukaan skitsofrenia on voimakkaasti perinnöllinen sairaus. Rantala kollegoineen osoittavat artikkelissaan, että tämä vallitseva paradigma on virheellinen. Meta-analyyttisten tutkimustulosten mukaan ilmeni, että jos identtisistä kaksosista toisella on skitsofrenia, todennäköisyys sille, että myös toisella heistä on skitsofrenia, on vain 28%. Koska identtiset kaksoset ovat geneettisesti samanlaisia, tämä merkitsee sitä, että skitsofrenia on suurimmalta osin ympäristötekijöiden aiheuttama sairaus.

Viimeiset vuosikymmenet psykiatrit ovat etsineet skitsofrenian aiheuttavaa geenivirhettä, mutta yksittäisen skitsofreniaa aiheuttavan geenivirheen sijasta on löytynyt satoja geenimuotoja, joista jokainen lisää hieman riskiä sairastua skitsofreniaan. Meistä jokainen kantaa suuren joukon näitä geenimuotoja kuitenkaan koskaan sairastumatta skitsofreniaan. Kun näiden kaikkien tunnettujen geenimuotojen yhteisvaikutus lasketaan yhteen, selittävät ne vain 7,7% sairastumisen riskistä. Näyttääkin siltä, että psykiatriassa skitsofrenian syytä on etsitty väärästä suunnasta.

Tutkimukset useilla metsästäjä-keräilijäkansoilla, jotka elävät samanlaista elämäntyyliä kuin esi-isämme elivät vuosimiljoonien ajan, viittaavat siihen, että skitsofrenia on heillä erittäin harvinaista tai puuttuu kokonaan. Laajoissa systemaattisissa tutkimuksissa on tutkittu 65 000 aikuista Papua-Uudesta Guineasta, Salomonsaarilta sekä Yapin saarelta mikronesiassa. Ihmisistä, jotka elivät perinteisiä elämäntyylejä, vain kaksi sairasti skitsofreniaa. Kanadassa perinteistä elämäntyyliä elävillä hutterilaisilla 1950-luvulla tehdyssä tutkimuksessa, joka kattoi 8542 henkeä, skitsofrenian yleisyys oli vain 0,09% kun vastaavasti länsimaista elämäntyyliä elävillä kanadalaisilla skitsofrenian yleisyys on 1,46%. Perinteistä elämäntyyliä Yhdysvaltojen itärannikolla elävillä amisheilla skitsofrenian esiintyvyys puolestaan oli 8186 osallistujaa kattavassa tutkimuksessa vain 0,049%. Siirtyminen länsimaiseen elämäntapaan näyttäisi lisäävän huomattavasti riskiä sairastua skitsofreniaan.

Länsimaissa tehtyjen tutkimuksien pohjalta tehdyssä meta-analyysissä selvisi, että kaupungissa asuminen jopa kaksinkertaistaa riskin sairastua skitsofreniaan. Kaupungeissa on puolestaan huomattu, että alueilla, joissa on paljon luontoa ympärillä, on pienempi riski sairastua skitsofreniaan. Ympäristötekijöillä, kuten elinympäristöllä, on siis huomattavasti suurempi vaikutus riskiin sairastua skitsofreniaan kuin kaikkien tunnettujen skitsofrenialle altistavien geenien yhteisvaikutuksella. Mielenkiintoinen on myös 1960-luvulla tehty havainto, jonka mukaan kehitysmaissa skitsofreniapotilaan ennuste oli huomattavasti parempi kuin länsimaissa asuvilla skitsofreenikoilla, joskin tämä ero on tasoittunut vuosien varrella, kun elämäntapa on länsimaalaistunut myös kehitysmaissa.

Voimakkaan tai pitkään jatkuneen stressin tiedetään olevan usein psykoosin laukaisevana tekijänä. Myös huumeiden käyttö voi laukaista psykoosin. Rantalan ja kollegoiden mukaan yksi syy miksi länsimainen elämäntyyli ja kaupungissa asuminen lisäävät skitsofrenian riskiä tiedetään olevan siinä, että ne lisäävät kroonista stressiä ja stressiherkkyyttä. Kaikki, jotka kärsivät kroonisesta stressistä, eivät kuitenkaan sairastu skitsofreniaan tai joudu psykoosiin. Oleellinen kysymys onkin se, miksi krooninen stressi laukaisee psykoosin vain osalla ihmisistä? Osalla se puolestaan johtaa masennukseen, osalla se laukaisee syömishäiriön ja osalla kaksisuuntaisen mielialahäiriön.

Lukuisista tutkimuksista tehtyjen meta-analyysien perusteella skitsofreniaa sairastavilla näyttäisi olevan tulehduksesta kertovia merkkiaineita veressä sekä selkäydinnesteessä. Myös ruumiinavauksissa saaduista aivokudosnäytteistä tehtyjen geenien ilmentämistä mittaavien testien perusteella skitsofreniaa sairastavilla näyttäisi olevan käynnissä neuroinflammaatio. Sen sijaan aivokuvantamistutkimuksissa on tulokset olleet ristiriitaisia, mutta on ilmennyt, etteivät ne mitanneetkaan luotettavasti tulehdusta. Plasmassa olevien tulehduksesta kertovien biomarkkerien perusteella tietokonealgoritmi pystyi ennustamaan 67.8% todennäköisyydellä oikein sen, ketkä sairastuivat myöhemmin skitsofreniaan ja 75.8% tarkkuudella sen, ketkä eivät. Neuroinflammaation merkitystä skitsofreniassa tukee myös seitsemästäkymmenestä tutkimuksesta tehty meta-analyysi, jonka mukaan tulehdusta vähentävien lääkkeiden syöminen antipsykoottisten lääkkeiden lisänä vähentää skitsofrenian oireita enemmän kuin pelkkä antipsykoottisten lääkkeiden syönti. Kroonisen stressin tiedetään voivan itse aiheuttaa neuroinflammaatiota, mutta neuroinflammaatiota esiintyy myös monessa muussa mielenterveysongelmassa, kuten masennuksessa ja kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Aivoissa oleva tulehdus selittää sen, miksi skitsofreniaa sairastavilla esiintyy muisti-ongelmia, muutoksia aivojen rakenteessa ja masennuksen oireita. Oleellinen kysymys onkin se, miten neuroinflammaatio skitsofreniapotilailla poikkeaa muista mielenterveysongelmista, ja miksi se aiheuttaa psykoottisia oireita?

Artikkelissaan Rantala kollegoineen esittävät mittavan todistusaineiston, jonka mukaan psykoottiset oireet olisivat seurausta aivoihin tunkeutuneista mikrobeista. Eräs tälläinen loinen on Toxoplasmosis gondii -niminen alkueläin, joka aiheuttaa toksoplasmoosin. Tämä alkueläin pystyy lisääntymään seksuaalisesti vain kissaeläinten ruuansulatuskanavassa. Alkueläimen ongelmana on se, miten siirtää jälkeläiset elämään toisten kissaeläinten suolistoon. Tähän tehtävään se on valjastanut väli-isäntiä. Kun väli-isäntänä toimivat nisäkkäät syövät kissan ulosteen tahrimaa ravintoa tai juovat sen saastuttamaa vettä, ne saavat toksoplasmainfektion. Se voi myös tarttua parittelun yhteydessä koiraalta naaraaseen, tai raskauden aikana äidistä sikiöön. Väli-isännässä loiset muodostavat isännän immuniteettikyvyn aktivoitumisen seurauksena kudoskystia lihaksiin sekä aivoihin ja muihin kudoksiin. Kudoskysta on suojakuoren ympäröimä loisen inaktiivinen muoto, jossa loiset odottavat päätymistä takaisin kissaeläinten suolistoon.

Toksoplasma pyrkii manipuloimaan isäntänsä käyttäytymistä siten, että se jää helpommin kissaeläimen saaliiksi. Esimerkiksi jyrsijöillä se poistaa niiden normaalin pelon kissoja kohtaan ja saa ne jopa hakeutumaan kissojen luokse. Koska eri nisäkkäiden aivojen neurokemia on hyvin samanlainen, loisen on kannattanut muuttaa väli-isäntänsä käyttäytymistä samalla tavoin lajista riippumatta. Evolutiivisessa historiassa loisen kannalta ei ole ollut merkitystä sillä, onko se ollut hiiren aivoissa ja päätynyt kotikissan syömäksi, vai onko se ollut ihmisen aivoissa ja päätynyt leijonan syömäksi. Nykyaikana vain harva ihminen päätyy leijonan tai muiden kissapetojen ruoaksi, mutta evolutiivisessa historiassamme todennäköisyys on voinut olla hyvin korkea, sillä kädelliset muodostavat merkittävän osan isojen kissapetojen ravinnosta. Alkueläin pystyy soluttautumaan kaikkien nisäkkäiden (myös ihmisen) aivoihin läpi veri-aivoesteen. Sen aiheuttamia kystia voi löytää kaikkialta aivoista. Alkueläin lisää infektoimiensa solujen dopamiinin tuotantoa sekä muokkaa serotoniini-, glutamaatti- ja GABA-signalointijärjestelmää. Skitsofreniapotilailla tiedetään näiden välittäjäaineiden tuotannon olevan poikkeavaa.

Toksoplasman tiedetään aiheuttavan neuroinflammaatiota ihmisillä. Viiteenkymmeneenneljään tutkimukseen perustuvan meta-analyysin mukaan skitsofreniapotilailla esiintyy toksoplasman vasta-aineita veressä lähes kaksi kertaa useammin kuin terveillä henkilöillä. Rantala kollegoineen osoittavat artikkelissaan, että toksoplasmoosin yhteys skitsofreniaan lienee kuitenkin paljon aiempaa luultua voimakkaampi. Tulosten tulkintaa on sotkenut se, että toksoplasmoosia aiheuttava alkueläin esiintyy useina geneettisesti erillisinä kantoina, joista vain jotkut näyttäisivät olevan yhteydessä mielenterveysongelmiin. Nykyisin yleisesti käytössä olevat menetelmät tunnistaa toksoplasmainfektio eivät myöskään tunnista kaikkia toksoplasmakantoja luotettavasti, ja moni toksoplasmaa kantava diagnosoidaan virheellisesti negatiiviseksi. Lisäksi on ilmennyt, että terveellä ihmisellä immuunijärjestelmä pystyy useimmissa tapauksissa hoitamaan toksoplasmainfektion, ja vain pienellä osalla se kehittyy aktiiviseksi muodoksi ja pystyy tekemään kystiä aivoihin. Aiemmissa skitsofreniatutkimuksissa ei ole selvitetty onko henkilöllä toksoplasmoosin aktiivinen muoto vai ei.

Vankin todistusaineisto toksoplasman yhteydestä skitsofreniaan tulee aivokuvantamistutkimuksista. Niissä on löydetty skitsofrenialle tyypillisiä muutoksia aivojen harmaassa aineessa vain niillä skitsofreenikoilla, joilla on toksoplasmoosi. Näyttäisi siltä, että juuri toksoplasmoosi aiheuttaa skitsofreenikoille tyypilliset muutokset aivojen harmaassa aineessa. Kriittinen lukija voi tietysti yrittää vedota siihen, ettei näiden tutkimusten perusteella voida päätellä syy-seuraussuhdetta, sillä voihan olla, että skitsofreenikot ovat muita alttiimpia saaman toksoplasmoosin. Yhdysvaltalaisilla sotilailla tehdyssä tutkimuksessa, jossa hyödynnettiin vuosia ennen skitsofrenian puhkeamista kerättyjä verinäytteitä, pystyttiin kuitenkin osoittamaan, että skitsofreenikot eivät ole alttiimpia saamaan toksoplasmoosia; sen sijaan ilmeni, että toksoplasmoositartunta edeltää skitsofrenian puhkeamista.

Toksoplasmoosin yhteys skitsofreniaan on tunnettu kauan. Koska monella on veressä toksoplasman vasta-aineita ilman, että he koskaan sairastuvat skitsofreniaan, ei toksoplasmoosin roolia skitsofrenian taustalla ole osattu ottaa psykiatripiireissä vakavasti eikä psykiatrian oppikirjoissa mainita sen osuutta sairauden synnyssä.

Toksoplasman on osoitettu aiheuttavan koe-eläimissä todellisuudentajun vääristymistä, mutta vain kroonisen stressin seurauksena. Stressin tiedetään olevan usein psykoosin laukaiseva tekijä ja skitsofrenian syntyä on psykiatriassa selitetty stressi-alttiusmallin eli stressi-haavoittuvuusmallin pohjalta. Rantala kollegoineen esittävät artikkelissaan selitysmallin, jonka mukaan krooninen stressi aktivoi ihmisellä aivoissa olevat toksoplasmoosin lepokystät ja saa ne erittämään dopamiinia ja glutamaattia ympärillensä, mikä tuottaa psykoosin. Dopamiinitasojen nousun tiedetään olevan keskeinen piirre psykoosissa. Monet antipsykoottiset lääkkeet perustuvat siihen, että ne heikentävät dopamiinin vaikutusta aivoissa toimimalla dopamiiniantagonisteina. Toksoplasmoosikystien on osoitettu tuottavan aktivoituessaan dopamiinia ympäröivään kudokseen, ja toksoplasman on myös osoitettu aiheuttavan epigeneettisiä muutoksia isäntänsäeliönsä dopamiinijärjestelmässä. Skitsofrenian hoitoon käytettävän psykoosilääke Haloperidolin sekä mielialantasaaja valporiinihapon on osoitettu eläinkokeissa heikentävän toksoplasman toimintaa aivoissa.

Vaikka geneettisten tekijöiden rooli skitsofrenian synnylle on pienempi kuin aiemmin on annettu ymmärtää, vaikuttavat ne kuitenkin osaltaan siihen, aiheuttaako toksoplasmainfektio skitsofreniaa, sillä ne vaikuttavat vastustuskykyyn toksoplasmaa vastaan, dopamiinijärjestelmään ja aivojen toimintaa kiihdyttävän glutamaatin toimintaan. Skitsofreniaan sairastuminen näyttäisi riippuvan loisen, geenien ja kroonisen stressin välisestä interaktiosta (Kuva 1), mikä selittää sen, miksi skitsofrenian syntymekanismin ymmärtäminen on vienyt näin kauan.

Lapsuudessa koetun stressin onkin osoitettu lisäävän stressiherkkyyttä aikuisena. Tämä selittää sen, miksi traumaattisten lapsuudenkokemusten on osoitettu lisäävän riskiä sairastua skitsofreniaan. Myös suoliston mikrobiongelmien tiedetään lisäävän stressiherkkyyttä, mikä selittää miksi suolisto-ongelmat liittyvän skitsofreniaan ja moniin muihin mielenterveysongelmiin. Skitsofrenian perinnöllisyyttä mietittäessä pitää ottaa huomioon, että toksoplasma voi tarttua äidistä sikiöön. Myös suoliston mikrobisto, joka vaikuttaa stressiherkkyyteen, periytyy äidiltä.

 

Kuva 1. Rantalan ja kollegoiden uusi selitysmalli skitsofrenian synnylle.

 

Skitsofrenia on hyvin monimuotoinen sairaus. Skitsofrenia on perinteisesti jaettu oireiden perusteella eri alatyyppeihin, joiden yleisyys vaihtelee maantieteellisesti. Samat lääkkeet eivät toimi kaikkiin potilaisiin, ja sairauden kulku eroaa potilaiden välillä. Kaikilla skitsofreniaa sairastavilla ei myöskään ole toksoplasmainfektiota. Rantalan ja kollegoiden mukaan skitsofrenia ei ole yhtenäinen sairaus vaan ryhmä erilaisia keskushermostoon tunkeutuneiden taudinaiheuttajien aiheuttamia sairauksia, joilla on osittain samanlaisia oireita. Toksoplasman lisäksi myös toksokariaasia aiheuttavien suolinkaisten, jotka voivat myös tunkeutua aivoihin ja aiheuttaa voimakkaan tulehduksen, tiedetään voivan aiheuttaa psykoosia. Myös toisinaan aivoihin päätyvien mikrobien, kuten Chlamydia spittacin, kissanraapimatautia aiheuttavan Bartonella hensen, sytomegaloviruksen, sekä herpesviruksen  tiedetään voivan aiheuttaa psykoosin.

Näistä infektiotautien aiheuttajista mielenkiintoisin on C. psittaci -bakteeri, sillä sen vasta-aineiden löytyminen verestä lisää todennäköisyyttä sairastua skitsofreniaan monikymmenkertaisesti. Tautia levittävät erityisesti linnut, ja se voi tarttua ihmiseen linnuista. Bakteerin tiedetään voivan säilyä kehossa lepotilassa, kunnes se aktivoituu stressin seurauksena. C. psittaci -bakteeria on löydetty ruumiinavauksissa skitsofreniapotilaiden etuaivolohkoista.

Näiden skitsofreniaan liittyvien patogeenien lisäksi on jo kauan tiedetty, että esimerkiksi aivokalvontulehduksessa sekä hoitamattomana aivoihin asti päässeessä kuppainfektiossa voi voimakkaan neuroinflammaation seurauksena esiintyä psykoosia. Myös aivoihin päässeen ja siellä voimakkaan neuroinflammaation aiheuttaneen koronaviruksen on havaittu voivan tuottaa psykoosin potilaalle. Mikrobi-infektioiden rooli psykoosien taustalla on siis ilmeinen. Näissä kuitenkin potilas paranee psykoosista kun neuroinflammaation aiheuttava sairaus saadaan häädettyä lääkkeillä elimistöstä eikä henkilö saa skitsofreniadiagnoosia.

Koska skitsofrenia näyttäisi olevan useiden eri mikrobien aiheuttama oireyhtymä, on se käsitteenä vanhentunut. Eihän kaikkia kuumetta aiheuttavia tautejakaan nimitetä enää vain kuumetaudeiksi. Ne jaetaan eri sairauksiksi aiheuttajan mukaan. Näin pitäisi toimia skitsofreniankin suhteen.

Rantalan ja kollegoiden uutta artikkelia ei pidä tulkita skitsofrenian lääkehoidon vastaisena. Koska länsimainen elämäntapa ja sen tuottama krooninen stressi ovat keskeisessä roolissa psykoosin ilmenemisessä, selitysmallin perusteella lääkehoidon lisäksi pitäisi kiinnittää enemmän huomiota potilaan elämäntapoihin ja pyrkiä niiden avulla vähentämään stressiä ja parantamaan stressinsietokykyä. Stressiä ja stressinsietokykyä pystytään parantamaan esimerkiksi liikunnan, terveellisen ruokavalion, päihteettömyyden, keskusteluterapioiden, mindfullnessin ja luontokontaktin lisäämisen myötä.

Tämänhetkisen tutkimustiedon perusteella aivoihin tunkeutuvien mikrobi-infektioiden vaikutus skitsofreniasairastumisriskiin on aivan eri tasoa kuin skitsofrenialle vaikuttavien geenien yhteenlaskettu vaikutus. Nykyisen skitsofreniatutkimuksen päävirran tulisikin suunnata huomionsa geenien sijasta loisiin ja muihin ympäristötekijöihin. Tällä hetkellä ei ole keinoa päästä eroon aivojen toksoplasmapesäkkäistä vaan lääkkeet vain hoitavat oireita, sillä toksoplasmoosia on pidetty vaarattomana sairautena (raskaana olevia äitejä lukuunottamatta) eikä sitä ole yritetty parantaa. Rantala kollegoineen toivoo selitysmallin rohkaisevan muita tutkijoita kehittämään tehokkaampia lääkkeitä latenttia toksoplasmaa sekä keskushermostoon pesiytyneitä infektiota vastaan.

 

Tutkimus on julkaistu Neuroscience and Biobehavioral Reviews -nimisessä arvostetussa tieteellisessä lehdessä:

Rantala, M. J., Luoto, S., Borráz-León, J. I., & Krams, I. (2022). Schizophrenia: the new etiological synthesis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2022.104894

2 KOMMENTIT

  1. Lupaava tutkimus. Tuossa tutkimuksessa minua silti kiinnostaisi, että onko loisten olemassaololla yhteys siihen, että ihminen on stressin ja lääkityksen vuoksi toimintakyvytön ja alttiimpi tulehduksille, eikä kykene huolehtimaan itsestään.

    Mikäli skitsofrenia johtuu vain loisista tällöin kaikki paranee, kun loiset on hoidettu.

    Mikäli skitsofrenia johtuu jostain ei biologisesta syystä kuten taitojen puutteen ja elämäntilanteen tuomasta stressistä ja muiden reaktiosta siihen esimerkiksi lääkittävänä sairautena ja välttelyn kautta, tällöin loisien hoitaminen ei johda paranemiseen.

    Robert Whitaker on usein kirjoituksissaan varoitellut, että mielisairauksissa ei ole ihmeitä tekeviä parantavia taikaluoteja.

    Tällä hetkellä itse pidän mielisairauksia sosiaalisina oppimisen ilmiöinä sairauksien sijaan, mistä todisteena minulla on omat kokemukseni ja lukemani tekstit. Mikäli silti kaikki johtuukin loisista, jotka saa pois pillerillä, niin minun on muutettava näkemystäni ja selitettävä havaintoni ja lukemani uudestaan.

    • Jos oikein ymmärsin, niin tässä tutkimuksessa yhteys menee ennemminkin niin päin, että stressi ja muut ongelmat altistaa ihmisen myös loisille, mikä ei sitten ainakaan helpota stressiä. Eli tässä ei varsinaisesti väitetä, että kaikki johtuu loisista. Huomioitava myös, että Mad in Finland haluaa tukea monenlaista vallitsevasta paradigmasta eroavia näkökulmia, vaikka emme olisi kaikesta samaa mieltä.

      Eli ei varmasti tarvitse omaa näkemystäsi muuttaa siihen suuntaan, että kaikki johtuu loisista, mutta jonkunlainen vaikutus niillä saattaa silti olla. Mikä on minusta varsin kiinnostavaa, jos esim. ajattelee, että loisilla ja mikrobeilla on ollut tekemistä monenlaisen evoluution ja sopeutumisen kanssa kautta historian. Mutta en siis itsekään missään nimessä hylkäisi tuota taitojen puutteen, elämäntilanteen, muiden reaktioiden ja sosiaalisen oppimisen näkökulmaa.

JÄTÄ VASTAUS