Onko professori Jari Tiihosen johtama kuolleisuustutkimus tieteellistä vilppiä?

Psykoosilääkkeiden kuolemia lisäävästä vaikutuksesta saatiin huolestuttavaa tutkimusnäyttöä 2000-luvun alkupuolella, kunnes professori Jari Tiihonen työryhmineen puuttui peliin arvostetussa The Lancet -lehdessä julkaistulla tutkimusartikkelillaan.

1
611

Johdanto

Elokuussa 2009 psykiatrinen tiedeyhteisö kuohui, kun arvostetussa The Lancet -lehdessä julkaistiin suomalainen tutkimus, jossa selvitettiin antipsykoottisten lääkkeiden käytön vaikutusta skitsofreniapotilaiden kuolleisuuteen. Tutkimuksen mukaan antipsykoottisten lääkkeiden käyttö vähentää merkittävästi skitsofreniapotilaiden kuolleisuutta ja selvästi eniten kuolleisuutta vähentää klotsapiini.1

Tutkimus oli vahvasti ristiriidassa aiempien tutkimusten kanssa, jotka olivat herättäneet suurta huolta siitä, että pitkäaikainen antipsykoottinen lääkehoito nimenomaan lisäisi skitsofreniapotilaiden kuolleisuutta. Esimerkiksi vuonna 2006 tehdyssä tutkimuksessa oli mukana 7217 noin 30-vuotiasta suomalaista ja aineistoon kuuluneista 99 skitsofreniapotilaasta 39 kuoli seitsemän vuoden seurannan aikana. Ennenaikaisen kuoleman riski oli heillä sitä suurempi, mitä enemmän neuroleptejä käytettiin. Tutkijoiden mukaan käsillä oli akuutti tarve arvioida uudelleen sitä, johtuvatko skitsofreniapotilaiden kuolemat sairaudesta vai itse lääkityksestä.2

Vuonna 2007 puolestaan julkaistiin laaja metatutkimus, johon sisältyi 37 eri tutkimusta 25 maasta. Tutkimus osoitti skitsofreniapotilaiden eliniän lyhentyneen merkittävästi 1970-luvulta lähtien suhteessa muuhun väestöön. Tutkijat arvelivat tähän syyksi uuden polven neuroleptejä, joiden tiedetään aiheuttavan klassisia neuroleptejä huomattavasti enemmän painonnousua, metabolista oireyhtymää sekä diabetesta.3

Tiedeyhteisön huolet antipsykoottisten lääkkeiden aiheuttamasta kuolleisuuden lisääntymisestä ainakin jollain tasolla lopettaneesta suomalaistutkimuksesta vastasi professori Jari Tiihosen johtama työryhmä, jonka muita jäseniä olivat Psykiatrian Tutkimussäätiön puheenjohtaja Jouko Lönnqvist, Suomen Mielenterveysseuran kehitysjohtaja Kristian Wahlbeck, edesmennyt Kelan entinen tutkimusprofessori Timo Klaukka, Lääkäriseura Duodecimin puheenjohtaja Leo Niskanen, psykiatrian dosentti Antti Tanskanen sekä Helsingin yliopiston kansanterveystieteen lehtori Jari Haukka. Tutkimusraportin mukaan kaikki kirjoittajat vaikuttivat tutkimuksen suunnitteluun, laadintaan ja raportointiin ja kaikki kirjoittajat olivat sekä nähneet että hyväksyneet raportin lopullisen version. Rahoituslähteenä oli vuosittainen erityisvaltionosuusrahoitus Suomen sosiaali- ja terveysministeriöltä.1 Seuraavaksi käyn läpi tätä tutkimusta ja sitä kohtaan esitettyä kritiikkiä.

Mitä Tiihonen työryhmineen raportoi?

Kyseessä on suomalainen rekisteritutkimus, jossa verrataan 66881 skitsofreniapotilaan kuolleisuutta 5,2 miljoonan Suomessa asuvan ihmisen kokonaispopulaatioon vuosien 1996 ja 2006 välillä. Tutkijoiden mukaan he (tutkijat) osoittivat antipsykoottien käytön vähentäneen skitsofreniapotilaiden kokonaiskuolleisuutta verrattuna siihen, että antipsykootteja ei käytetty, ja että klotsapiini suojasi kuolemilta kaikkein parhaiten. Klotsapiini suojasi tutkijoiden mukaan skitsofreniapotilaita itsemurhilta tehokkaasti klassiseen neuroleptiin, perfenatsiiniin, verrattuna. Sen sijaan “muiden neuroleptien” käyttäjien ryhmässä, joka sisälsi haloperidolin, ketiapiinin ja risperidonin käyttäjät, kuolemia raportoitiin enemmän kuin perfenatsiinilla. Sydän- ja verisuonitautien suhteen ei raportoitu merkittäviä eroja eri neuroleptien käyttäjien välillä.1

Tutkimuksen toteutus

Tutkimusartikkeli julkaistiin otsikolla “11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study)”.1

Otsikko on harhaan johtava, koska tutkimus ei sisällä 11 vuoden seurantaa. Lääkkeettömän ryhmän potilaita on seurattu keskimäärin 7,8 vuotta ja antipsykootteja käyttäneitä 8,9 vuotta.Aineiston kuvailu on hyvin puutteellinen. Tutkittavien tärkeimmät demografiset tiedot, eli keski-ikä, sukupuoli, sairauden kesto, monilääkintään käytetyt antipsykootit (erityisesti sisältäen klotsapiini) sekä antipsykoottien rinnalla käytettävät psykiatriset ja somaattiset lääkkeet jätetään tutkimusraportissa tarkemmin kertomatta. Nämä tiedot olisivat välttämättömiä tilastollisen analyysin onnistumisen arvioinnin kannalta.1,4

Erityisen merkittävän menetelmäperäisen vääristymän tutkimukseen aiheuttaa valikoivuus sen suhteen, kauanko sairaus oli kulloinkin kestänyt ennen seurannan aloittamista. Klotsapiinia lukuun ottamatta toisen polven antipsykootteja on määrätty tutkimuksessa potilaille, joiden sairaus oli kestänyt 1-4 vuotta ja klotsapiinia potilaille, joiden sairauden kesto oli yli 10 vuotta. Skitsofreniapotilailla esiintyy itsemurhia erityisen paljon sairauden alkuvaiheessa, joten tällä tavalla vältetään keinotekoisesti itsemurhia erityisesti klotsapiinilla lääkityillä ja melko paljon myös muilla toisen polven antipsykooteilla lääkityillä potilailla. Tämä puolestaan johtaa helposti voimakkaaseen ja systemaattiseen vääristymään tutkimustuloksissa.4

Kumulatiivisen käytön analyysi menetelmänä

Kumulatiivisen käytön analyysi tarkoittaa tässä tutkimuksessa menetelmää, jossa kuolemantapauksissa lasketaan mukaan potilaan koko antipsykoottisten lääkkeiden käytön historia päivittäisillä lääkeannoksilla mitaten. Eli viimeisenä käytetyn lääkkeen lisäksi kuolleen katsotaan olleen samalla kaikkien jo aikaisemmin lopetettujen lääkkeidensä käyttäjä.1,4

Klotsapiini on yleensä antipsykoottisten lääkkeiden päätepiste silloin kun sitä käytetään, ja ennen klotsapiinia kokeillaan ensin muita antipsykoottisia lääkkeitä. Näin kuollut klotsapiinin käyttäjä on ollut tässä tutkimuksessa käytetyllä menetelmällä myös aikaisemmin lopetettamiensa antipsykoottisten lääkkeidensä käyttäjä. Tämä vääristymä suosii voimakkaasti klotsapiinia ja lisää muiden lääkkeiden käyttäjien kuolleisuutta. Tiihosen johtamassa tutkimuksessa klotsapiinin käyttäjien kuolleisuus on ristiriitaisesti huomattavasti pienempi kuin aikaisemmissa tutkimuksissa ja kumulatiivisen käytön analyysi selittää osaltaan tätä ristiriitaisuutta.4

Tutkimusryhmien muodostaminen

Henkilövuosilla mitattuna antipsykootteja käyttävien tutkittavien ryhmät on muodostettu seuraavalla tavalla:

Monilääkityt                                                                 40,3%

Yleisimmät antipsykootit                                               38,2%

”Muut” (harvoin käytetyt antipsykootit)                          21,5%

Yhteensä tutkimuksessa oli mukana 328130 henkilövuotta antipsykoottien käyttöä.

Usealla antipsykootilla lääkittyjen ryhmä on kaikkein suurin ja ansaitsisi siten huomattavasti enemmän huomiota kuin mitä sille tutkimusraportissa annetaan. Aiemmissa tutkimuksissa monilääkinnän on osoitettu lisäävän kuolleisuutta, ja klotsapiinin sisältävien kombinaatioiden osalta tästä on olemassa parhaat näytöt.2,4,5 Tämän takia monilääkittyjen antipsykootit olisi ollut välttämätöntä eritellä, myös klotsapiinin osalta. Nyt voidaan olettaa, että vähemmistö klotsapiinin käyttäjistä kuuluu tutkimuksessa klotsapiinin käyttäjien ryhmään ja enemmistö monilääkittyjen ryhmään. Myöskään ”harvoin käytetyistä lääkkeistä” ei esitetä tarkkaa erittelyä.1,4

Mistä aineisto on peräisin?

Tiihosen työryhmän tutkimuksessa on mukana 18 914 skitsofreenikkoa, jotka eivät käyttäneet avohoidossa ollenkaan antipsykoottista lääkitystä. Heidän kohdallaan seuranta-aika on ollut keskimäärin 7,8 vuotta ja yhteensä 146930 henkilövuotta. Aiempien tutkimusten perusteella on perusteetonta olettaa, että 28% avohoidossa olleista skitsofreenikoista ei olisi käyttänyt missään vaiheessa seurantaa antipsykoottista lääkitystä. Aineiston perusteella yksikään heistä ei myöskään missään vaiheessa päätynyt relapsin takia takaisin sairaalaan ja myöskään tämä herättää kysymyksiä aineiston todellisesta alkuperästä.4 Samojen kirjoittajien kahdessa aiemmissa tutkimuksessa nimittäin toisessa 49% ja toisessa 96% niistä, jotka eivät käyttäneet antipsykoottista lääkitystä, olivat nimittäin käyttäneet antipsykoottisia lääkkeillä kuitenkin jossain vaiheessa seurantaa ja 21% lääkkeettömistä oli päätynyt takaisin sairaalaan vain 3,6 vuoden seurannassa.4,6,7 Käsiteltävässä tutkimuksessa myös kaikki lääkittyjen ryhmään kuuluneet sairaalassa kuolleet potilaat on jätetty aineistosta pois ja siten myös sairaalassa annetut antipsykootit ovat jääneet aineiston ulkopuolelle.1,4

Kuolleisuusdata

Tutkimusraportissa ei kerrota kuolleiden tarkkaa määrää missään tutkimukseen sisältyvässä ryhmässä. Lisäksi kuolintapausten esittäminen lääkkeiden käyttämisen henkilövuosissa hämärtää tutkimuksen tulkintaa olennaisesti.4

Vaikka potilaiden kerääminen aineistoon on aloitettu vuodesta 1973 eikä vuodesta 1996, siitä on poistettu ennen vuotta 1996 kuolleet potilaat. Tämä siitäkin huolimatta, että he olivat saattaneet käyttää antipsykootteja jo 23 vuotta ennen seurannan aloittamista. Hengissä selvinneiden määrää ei mainita, joten aineiston todellista kokoa on täysin mahdotonta saada selville. Raporttiin päätyneen aineiston selektiivisyys on johtanut tutkittavien poikkeuksellisen korkeaan 51 vuoden keski-ikään. Aineisto vääristää siis myös itsemurhalukuja voimakkaasti, koska itsemurhat vähentyvät sairauden keston pidentyessä.4

Lääkkeetön ryhmä puolestaan on yhteensopimaton muun suomalaisen datan kanssa kuolemien suhteen. Lääkkeettömien potilaiden ryhmään kuuluu yhteensä 18 914 potilasta ja näistä 8277 eli 43,8% kuoli 7,8 vuotisen seurannan aikana.1,4 5,6% tämän ryhmän potilaista siis kuoli joka vuosi. Aiemmassa kohorttitutkimuksessa vuosittainen kuolleisuus oli 1,7%8, mutta Tiihonen työryhmineen ei ole kommentoinut tätä tulosta millään tavalla. Valtavan eron syy tutkimustuloksissa jää siis hämärän peittoon.1,4

Itsemurhariski

Klotsapiiniryhmään on valikoitu potilaita, jotka ovat sairastaneet jo pitkään ennen klotsapiinilääkityksen aloittamista, ja tämä rajoittaa tulkintaa itsemurhakuolemista. Aiemmat tutkimukset ovat vahvistaneet itsemurhia tapahtuvan selvästi eniten sairauden alkuvaiheessa, mikä aiheuttaa klotsapiiniryhmän itsemurhakuolleisuuteen keinotekoista vähentymistä.4

Koska potilaiden ottaminen tutkimukseen aloitettiin jo vuodesta 1973, ennen vuotta 1996 kuolleiden pois jättäminen aineistosta johtaa selektiiviseen selviytyjien valintaan. Tätä harhaa ei ole mahdollista ”kontrolloida pois” tilastomenetelmillä.4 Raportin kirjoittajat ehdottavat, että klotsapiini saattaa johtaa terveellisempään elämäntapaan1, mutta tälle ehdotukselle ei löydy tutkimuskirjallisuudesta minkäänlaista tukea.4 Tutkimusraportissa ei ole myöskään arvioitu sitä, ovatko antipsykoottien käyttäjien sydän- ja verisuonitautiperäiset kuolemat lisääntyneet Suomessa 2000-luvulla samalla, kun itsemurhien tiedetään vähentyneen.1,4

Sairaalakuolemien poistamisen seuraukset

Tutkimusraportista on jätetty pois sellaiset sairaalassa tapahtuneet kuolemantapaukset, joissa potilas on ollut sairaalahoidossa yli kaksi päivää. Myöskään sairaalassa tänä aikana annetut lääkkeet eivät sisältyneet tutkimukseen.1,4 Tämän seurauksena kuolinhetkellä sairaalassa käytetyt lääkkeet hyötyvät tästä tilastollisesta vääristymisestä.4 

Aineistossa antipsykoottisten lääkkeiden käyttäjien ryhmässä esiintyy 4100 kuolemantapausta ja lääkkeettömien ryhmässä puolestaan 8277. Tämä tekee yhteen laskettuna 12 377 kuolemantapausta, vaikka yhteensä kuolemia oli 19 735. Kukaan lääkkeettömien ryhmästä ei siis ole päätynyt aineiston mukaan sairaalaan kesken seurannan, joten sairaalassa kuolleiden lääkittyjen määräksi saadaan 19 735 – 8277 = 7358. Aineistosta siis on jätetty 64,2% lääkkeitä käyttäneiden kuolemista pois ja tämä tärkeä tutkimusmetodologinen tekijä on erityisen raskauttava virheiden lähde.4

Tutkimuksen vaikutus skitsofrenian Käypä hoito -suositukseen

Tiihosen, Lönnqvistin, Wahlbeckin, Klaukan, Niskasen, Tanskasen sekä Haukan tutkimukseen viitataan skitsofrenian Käypä hoito -suosituksessa useaan kertaan ratkaisevan tärkeissä kohdissa. Käsiteltyyn tutkimukseen viitataan luvulla 112 ja luku 111 viittaa pitkälti samojen tutkijoiden kirjoittamaan artikkeliin, jota en ole tässä yhteydessä kuitenkaan tarkemmin käynyt läpi. Ohessa kuvankaappaukset näistä kohdista.9

Hoidon yleisperiaatteet:

Kuolleisuus:

Pitkäaikaishoidot:

Viitteet:

Yhteenveto ja johtopäätökset

Kun luin suomalaistutkijoiden artikkelia, olin taustatietojeni sekä oman kokemukseni valossa tuloksista hyvin hämmästynyt. Ja kun luin tutkimusta kohtaan esitettyä kritiikkiä, tutkimusta oli enää mahdotonta pitää uskottavana. Tämän vaikutusvaltaisen tutkimuksen heikkouksia ovat siis otsikko, joka ei vastaa sitä mitä on tutkittu, erittäin puutteellinen aineiston kuvailu sekä sairauden kestolla kikkailu ennen viimeisen antipsykootin aloittamista. Monilääkittyjen potilaiden käyttämiä lääkkeitä ei eritellä millään tavalla ja todennäköisesti suurin osa klotsapiinin käyttäjistä kuuluukin monilääkittyjen ryhmään. Kumulatiivisen käytön analyysi lääkkeiden käytön suhteen johtaa siihen, että selvästi muita lääkkeitä myöhempään aloitettua klotsapiinia käyttäneiden potilaiden kuolemat lisäävät ensisijaisesti muiden antipsykoottien käyttäjien kuolleisuutta. Aineisto on vahvasti ristiriidassa muun suomalaisen datan kanssa lääkitsemättömien potilaiden suhteen. Tutkimusraportista on jätetty pois kaikki vuosina 1973-1995 kuolleet skitsofreniapotilaat ja alkuperäisen aineiston kokoa ei ilmoiteta. Analyysistä on jätetty pois 64,2% antipsykoottien käyttäjien kuolemista, mutta kuolemien kokonaismäärään nämä sisältyvät. Tutkimuksen toteuttamistapaan liittyvä väistämätön vääristymä tuloksissa ei ole satunnaista, vaan suosii voimakkaasti klotsapiinia. Lisäksi tutkimustulokset ovat vahvasti ristiriidassa aiempien tutkimustulosten kanssa sekä klotsapiinin että ylipäätään antipsykoottien kuolemilta suojaavan vaikutuksen suhteen. Erityisesti aineiston yhteensopimattomuus muun suomalaisen datan kanssa sekä se tosiasia, että aineistoon alun perin kuuluneiden potilaiden määrästä ei ole tietoa, herättävät väistämättä kysymyksen, että onko väitettyä aineistoa koskaan ollut todellisuudessa edes olemassa.

Olen itse käyttänyt klotsapiinia vuosikausia ja koin sen nostaneen painoani kymmeniä kiloja sekä aiheuttaneen muun muassa psykoottisuutta sekä toivottomuutta. Olen myös vuosien varrella nähnyt lukemattomia Leponexilla ja muilla neurolepteillä lääkittyjä potilaita, jotka ovat usein sosiaalisesti hyvin huono-osaisia sekä huomattavan ylipainoisia. Kokemukseni, keskusteluni sekä havaintoni muiden antipsykoottien nykyisten ja entisten käyttäjien parissa tukevat näkemystä, jonka mukaan Tiihosen työryhmän tutkimus on erittäin kyseenalainen.

Tällä tutkimuksella on ollut suuri vaikutus kansainväliseen keskusteluun, kansalliseen skitsofrenian Käypä hoito -suositukseen sekä psykiatriseen hoitoon päätyneiden ihmisten arkeen. Tiihosen johtamaa tutkimusta kohtaan esitetyn kritiikin valossa on perusteltua olettaa, että kyse on julkisin varoin harjoitetusta tieteellisestä vilpistä. On myös mahdollista, että tutkijat ovat tahattomasti jättäneet noudattamatta tieteellisen tutkimuksen perussääntöjä ja tämä olisi johtanut systemaattiseen virheeseen analyysissä. Jälkimmäinen vaihtoehto vaikuttaa kuitenkin tutkijoiden koulutustason huomioiden pois suljetulta. Jos vastaavien tutkimusten vaikutusta Käypä hoito -suosituksiin halutaan jatkossa rajoittaa, on aika pohtia kirjoittajien vastuuta artikkelistaan ja sitä, onko valtion myöntämiä apurahoja käytetty lain vastaisesti. Näin edistettäisiin laadukaamman hoidon ja sitä kautta potilaiden oikeuksien toteutumista ja ehkäistäisiin mielenterveyspalvelujen uskottavuuden rapautumista. Käsittelemäni tutkimuksen argumentit klotsapiinin ja muiden antipsykoottien kuolemia ehkäisevän vaikutuksen puolesta skitsofreniapotilailla ovat esittämieni tosiasioiden valossa niin hatarat, että tutkimusta on mahdotonta pitää luotettavaan tietoon perustuvien hoitosuositusten perustana.

Sidonnaisuudet

Tutkimusjohtaja Jari Tiihonen ilmoittaa seuraavat sidonnaisuudet:

JT has served as a consultant to Lundbeck, Organon, Janssen-Cilag, Eli Lilly, and
Bristol-Myers Squibb, and has received fees for giving expert opinions to Bristol-
Myers Squibb and GlaxoSmithKline, and lecture fees from Janssen-Cilag, Bristol
Myers-Squibb, Eli Lilly, Pfizer, Lundbeck, GlaxoSmithKline, and Astra Zeneca. JT
has not served as consult, received any fees or had interest with any pharmaceutical company manufacturing, marketing, or selling clozapine.1

Kirjoittaja: lukuisia sidonnaisuuksia klotsapiinilla sekä muilla antipsykoottisilla lääkkeillä lääkittyihin potilaisiin.

Lähteet:

1 Tiihonen, J., Lönnqvist, J., Wahlbeck, K., Klaukka, T., Niskanen, L., Tanskanen, A., Haukka, J., 2009. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: A population-based cohort study (FIN11 study). The Lancet, 374(9690), pp. 620-627.

2 Joukamaa, M., Heliövaara, M., Knekt, P., Aromaa, A., Raitasalo, R., Lehtinen, V., 2006. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. British Journal Of Psychiatry, 188, pp. 122-127.

3 Saha, S., Chant, D., McGrath, J., 2007. A systematic review of mortality in
schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time?
Arch. Gen. Psychiatry 64(10) pp. 1123–1131.

4 De Hert, M., Corell, C.U., Cohen, D., 2010. Do antipsychotic medications reduce or increase mortality in schizophrenia? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophrenia Research, 117(1), pp. 68-74.

5 Correll, C.U., Rummel-Kluge, C., Corves, C., Kane, J.M., Leucht, S., (2009).
Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a metaanalysis
of randomized controlled trials. Schizophr. Bull., 35(2) pp. 443–457.

6 Tiihonen, J., Wahlbeck, K., Lönnqvist, J., Klaukka, T., Ioannidis, J.P., Volavka, J.,
Haukka, J., 2006. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: Observational follow-up study. British Medical Journal, 333(7561), pp. 224-227.

7 Haukka, J., Tiihonen, J., Härkänen, T., Lönnqvist, J., 2008. Association between
medication and risk of suicide, attempted suicide and death in nationwide
cohort of suicidal patients with schizophrenia. Pharmacoepidemiol. Drug
Saf. 17(7), pp. 686–696.

8 Salokangas, R.K.R., Honkonen, T., Stengård, E., Koivisto, A-M., 2002. Mortality in chronic schizophrenia during decreasing number of psychiatric beds in Finland. Schizophrenia Research, 54(3), pp. 265-275.

9 Skitsofrenia. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2015 (viitattu 27.10.2018). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi

1 KOMMENTTI

  1. Tapio Gauffin esittää paikkaansa pitämättömiä väitteitä

    Tapio Gauffin esittää Hulluna Suomessa- sivustolla 27.10.2018 kritiikkiä vuonna 2009 julkaistua tutkimustamme kohtaan.

    Keskeisimmät kritiikin aiheet ovat seuraavat:
    a) Otsikko ”11-year follow-up study of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study)” ei vastaa sitä, mitä on tutkittu, koska lääkkeettömän ryhmän keskimääräinen seuranta-aika oli 7,8 vuotta ja muilla 8,9 vuotta.
    b) Julkaisussa ei kerrota tärkeimpiä demografisia ja kliinisiä tietoa kuten keski-ikää tai sukupuolta eikä sairauden kestoa, jonka suhteen oli ”kikkailtu” jättämättä ennen vuonna 1996 kuolleet pois analyysistä. ”Lisäksi kuolintapausten esittäminen lääkkeiden käyttämisen henkilövuosissa hämärtää tutkimuksen tulkintaa olennaisesti.”
    c) Sairaalakuolemat on jätetty pois ja sairaalassa käytetyt lääkkeet hyötyivät siitä.
    d) Polyfarmasiaa ei ole kuvattu.
    e) Kumulatiivisissa analyysissä klotsapiini saa hyötyä muihin lääkkeisiin nähden, koska se aloitetaan tavallisesti sairauden myöhemmässä vaiheessa (koska aiemmin käytetyt lääkkeet luetaan mukaan kuoleman suhteen).
    f) Aineisto on yhteensopimaton muun suomalaisen aineiston kanssa [Salokangas ym. 2002].
    g) Tulokset ovat ristiriitaisia muiden klotsapiinia ja antipsykootteja koskevien kuolleisuustutkimusten kanssa.

    Esitän työryhmän puolesta seuraavat vastineet

    a) Tutkimuksen seuranta-aika oli 1.1.1996–31.12.2006 eli täsmälleen 11 vuotta. Jos kaikki henkilöt olisivat tulleet kohorttiin samana päivänä (1.1.1996) eikä kukaan olisi kuollut, olisi kaikkien seuranta-aika ollut 11 vuotta. On kuitenkin itsestään selvää, että seuranta-aika päättyy, jos potilas kuolee. Siten keskimääräinen seuranta-aika potilailla ei voi olla 11 vuotta, vaikka potentiaalinen seuranta-aika onkin 11 vuotta.
    b) Tärkeimmät demografiset ja kliiniset tiedot on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisun Supplementary Webappendixissa (linkki löytyy Lancetin sivuilta ko. julkaisun kohdalta). Kunkin lääkehoidon osalta on kuvattu miten sukupuoli, ikä, antidepressanttihoito, aiempien sairaalahoitojen lukumäärä, syöpädiagnoosi, aiemmat itsemurhayritykset, iskeeminen sydäntauti, mikä tahansa sairaalahoito somaattisista syistä, sekä sairauden kesto eli aika skitsofreniadiagnoosien saamisesta liittyvät todennäköisyyteen käyttää tiettyä lääkehoitoa. Nämä muuttujat on otettu siis huomioon analyyseissä. Seuranta-ajan suhteen ei harrastettu mitään kikkailua. Tutkimukseen haluttiin ottaa mukaan kaikki ihmiset, joilla on skitsofrenia ja joiden lääkkeen käytöstä on olemassa rekisteritieto. Suomessa tämä tieto on ollut olemassa luotettavasti vuodesta 1996 lähtien Kelan reseptirekisterissä. Siksi oli mahdotonta tutkia tätä aikaisempaa lääkealtistusta. Kommentti henkilövuosien hämärtävästä vaikutuksesta tulosten tulkintaan kuvastaa Gauffinin argumentaation älyllistä tasoa: Hän ei näytä ymmärtävän, että ei ollut erillisiä potilasjoukkoja, joita olisi vertailtu toisiinsa. Tämä johtuu siitä, että vain vähemmistö potilaista oli koko seurannan ajan käyttänyt samaa lääkettä tai ollut koko ajan käyttämättä lääkettä, koska suurin osa potilaista oli välillä käyttänyt tiettyä lääkettä ja välillä ollut käyttämättä. Esimerkiksi vertailussa klotsapiinin ja perfenatsiinin välillä ei ollut erikseen klotsapiinipotilaita ja perfenatsiinipotilaita, vaan suuri osa potilaista oli käyttänyt vuorotellen molempia lääkkeitä, ja analyysissä verrattiin näitä käyttöajanjaksoja keskenään niiden kuolemanriskin suhteen. Siksi on tarkasteltava kuolemanriskiä henkilövuosien suhteen, eli sama potilas voi olla mukana sekä lääkealtistushenkilövuosissa että lääkkeettömissä henkilövuosissa, ja eri lääkkeiden altistushenkilövuosissa.

    c) Sairaalassa tapahtuvia kuolemia ei voida sisällyttää mukaan, koska sairaalassa annettavasta lääkkeestä ei ole tietoa Kelan reseptirekisterissä. Sekä kuolemat että henkilövuodet on sen suhteen jätetty pois, joten ne eivät vaikuta tulokseen millään tavalla, kun arvioidaan avohoidon tapahtumia.

    d) Polyfarmasiaa tai vähän käytettyjä lääkkeitä ei ole tarkemmin eritelty, mikä johtuu siitä, että jo julkaisun sanarajoitus esti julkaisun paisuttamasta. Julkaisussamme kerrottiin selvästi, että lääkkeiden keskinäisessä vertailussa tulokset esitetään monoterapioita (eli nykyisen hoitosuosituksen mukaisia hoitoja) vertaamalla.

    e) On mielenkiintoista, että Gauffin on sitä mieltä, että klotsapiini hyötyy lääkkeenä siitä, että aiemmin käytetyt lääkkeet saavat myös syyn kuoleman tapahtumista, mutta hän ei ole tullut ajatelleeksi, että current use –analyysissä vuosia aiemmin käytetyt muut lääkkeet ovat voineet esimerkiksi lihottaa tai aiheuttaa diabeteksen, mutta ainoastaan viimeisenä käytetty klotsapiini saa syyt niskoilleen.

    f) Gauffin väittää, että 18914 potilaasta, jotka eivät käyttäneet antipsykoottia, yksikään ei päätynyt realapsin takia sairaalaan, mikä ”herättää kysymyksiä aineiston todellisesta alkuperästä”. Tämäkin on valheellinen väite: julkaisumme tulososan alussa kerromme, että nämä potilaat olivat olleet keskimäärin lähes 0,4 vuotta sairaalahoidossa seurannan aikana. Tämäkin Gauffinin väite on siis täysin perusteeton. Ilmeisesti hän ei ole edes lukenut julkaisuamme tai ei ole ymmärtänyt siitä juuri mitään. Gauffin kysyy myös, mistä aineisto on peräisin, koska kuolleisuus on suurempi kuin muissa kohorttitutkimuksissa. Kohorttimme kokonaiskuolleisuus oli miehillä 3,1 % ja naisilla 3,7 % henkilövuotta kohti, mikä selittyy korkealla keski-iällä (51 vuotta seurannan alussa). Salokangas ym. kohortin keski-ikä oli 38,8 vuotta. Jos katsotaan samaa ikäryhmää kohortissamme, kuolleisuus oli 0,98 %/vuosi 30–40-vuotiaiden ryhmässä, ja 1,67 %/vuosi 40–50-vuotiaiden ryhmässä eli hyvin lähellä Salokankaan kohortin kuolleisuutta (1,7 %/vuosi). Dosentti Jari Haukka suoritti tilastollisen analyysin ollessaan KTL:n eli nykyisen THL:n palveluksessa käyttäen KTL:n/THL:n, Kelan ja Tilastokeskuksen virallisia tilastoja. Kuka tahansa voi saada nämä tiedot hakemalla lupaa rekisterien käyttöön, mikäli pystyy perustelemaan tutkimuksen tarkoituksen ja tarpeellisuuden. Näin on tehnyt toinen suomalainen ryhmä, joka havaitsi, että klotsapiinin käyttöön liittyy 65 % pienempi kuolleisuus verrattuna ei-käyttöön, ja että se oli kuolleisuuden suhteen parempi kuin mikään muu antipsykootti [Kiviniemi ym. 2013] Tämä tutkimus oli tehty uusilla ensi kertaa sairastuneilla potilailla. Olisi mielenkiintoista kuulla Gauffinin mielipide, onko tämä ryhmä saanut tämän tuloksen, koska THL:n, Kelan ja Tilastokeskuksen luvut ovat väärennettyjä, ja kyseessä on viranomaisten salaliitto. Vai onko yksinkertaisesti niin, että tulokset ovat totta?

    g) Mikään yksittäinen tutkimus tai yksittäisen tutkimusryhmän tutkimukset eivät voi olla riittävä peruste hoitosuosituksille, vaan tarvitaan useita toisistaan riippumattomien tutkimusryhmien julkaisuja, jotka antavat samansuuntaisen tuloksen. Kaikkein vaikuttavin tieto saadaan meta-analyyseistä, joissa yhdistetään kaikki saatavilla oleva tieto. Antipsykoottien ja kuolemanriskin välisestä yhteydestä on julkaistu kaksi meta-analyysiä psykiatrian alan johtavissa julkaisusarjoissa (JAMA Psychiatry, Lancet Psychiatry). Vuonna 2013 Khan ym. [Khan ym. 2013] raportoivat kaikkiaan 92 542 potilasta (myös muita indikaatioita kuin skitsofrenia) käsittävässä julkaisussa, että potilailla, jotka oli randomisoitu satunnaistetuissa tutkimuksissa antipsykoottihoidolle, oli noin 50 % pienempi kuolemanriski kuin potilailla, jotka oli satunnaistettu lumelääkeryhmään. Kolme kuukautta sitten ilmestyi tuoreempi meta-analyysi [Schneider-Thoma ym. 2018], joissa vastaava kuolemanriski oli 31 % pienempi antipsykoottia saavilla potilailla kuin lumelääkettä saavilla. Pitkäaikaisvaikutuksia voidaan tutkia vain havainnoivissa tutkimuksissa. Äskettäin aiheesta on ilmestynyt kaksi meta-analyysiä. Vuonna 2017 ilmestyneessä meta-analyysissä [Vermeulen ym. 2017] tulos kertoi, että skitsofreniapotilailla on 43 % pienempi riski kuolla antipsykootin käytön aikana kuin lääkkeettömänä aikana. Tänä vuonna ilmestyneessä 24 tutkimusta käsittäneessä meta-analyysissä [Vermeulen ym. 2018] todettiin, että klotsapiinin käyttöön liittyy 44 % pienempi kuolemanriski verrattuna muiden antipsykoottien käyttöön. Siten voidaan todeta, että antipsykoottihoidon ja erityisesti klotsapiinin käytön yhteys alentuneeseen kuolemanriskiin on osoitettu useissa eri maissa ja tämä näyttö on vahva [Kane 2017]. Joku voi tietysti epäillä, että kyseessä on kansainvälinen salaliitto, jonka jäsenet ovat väärentäneet tulokset. Pidän tätä kuitenkin erittäin epätodennäköisenä.

    Mikäli Gauffin on oikeasti kiinnostunut skitsofreniapotilaiden elossa pysymisestä, hän voisi levittää tietoutta siitä, että bentsodiatsepiinien käyttö nostaa kuolemanriskiä noin 70–90 % – tämä on todettu sekä Suomessa [Tiihonen ym. 2012], Ruotsissa [Tiihonen ym. 2016], että Tanskassa [Baandrup ym. 2010]. Mahtaako kiinnostusta löytyä?

    Kirjallisuutta

    Baandrup L, Gasse C, Jensen VD, Glenthoj BY, Nordentoft M, Lublin H, Fink-Jensen A, Lindhardt A, Mortensen PB. Antipsychotic polypharmacy and risk of death from natural causes in patients with schizophrenia: a population-based nested case-control study. J Clin Psychiatry. 2010 Feb;71(2):103-8. doi: 10.4088/JCP.08m04818yel. Epub 2009 Nov 3.

    Kane JM. Clozapine reduces all-cause mortality. Am J Psychiatry. 2017 Oct 1;174(10):920-921. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17070770.

    Khan A, Faucett J, Morrison S, Brown WA. Comparative mortality risk in adult patients with schizophrenia, depression, bipolar disorder, anxiety disorders, and attention-deficit/hyperactivity disorder participating in psychopharmacology clinical trials. JAMA Psychiatry. 2013 Oct;70(10):1091-9. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.149.

    Kiviniemi M, Suvisaari J, Koivumaa-Honkanen H, Häkkinen U, Isohanni M, Hakko H. Antipsychotics and mortality in first-onset schizophrenia: prospective Finnish register study with 5-year follow-up. Schizophr Res. 2013 Oct;150(1):274-80. doi: 10.1016/j.schres.2013.07.043. Epub 2013 Aug 14.

    Salokangas RK, Honkonen T, Stengård E, Koivisto AM. Mortality in chronic schizophrenia during decreasing number of psychiatric beds in Finland. Schizophr Res. 2002 Apr 1;54(3):265-75.

    Schneider-Thoma J, Efthimiou O, Huhn M, Krause M, Reichelt L, Röder H, Davis JM, Salanti G, Leucht S.
    Second-generation antipsychotic drugs and short-term mortality: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomised controlled trials. Lancet Psychiatry. 2018 Aug;5(8):653-663. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30177-9. Epub 2018 Jul 2.

    Tiihonen, J., Lönnqvist, J., Wahlbeck, K., Klaukka, T., Niskanen, L., Tanskanen, A., Haukka, J., 2009. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: A population-based cohort study (FIN11 study). The Lancet, 374(9690), pp. 620-627.

    Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P. Polypharmacy with antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2012 May;69(5):476-83. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.1532.

    Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Torniainen M, Alexanderson K, Tanskanen A. Mortality and cumulative exposure to antipsychotics, antidepressants, and benzodiazepines in patients with schizophrenia: an observational follow-up study. Am J Psychiatry. 2016 Jun 1;173(6):600-6. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15050618. Epub 2015 Dec 7.

    Vermeulen J, van Rooijen G, Doedens P, Numminen E, van Tricht M, de Haan L. Antipsychotic medication and long-term mortality risk in patients with schizophrenia; a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2017 Oct;47(13):2217-2228. doi: 10.1017/S0033291717000873. Epub 2017 Apr 11.

    Vermeulen JM, van Rooijen G, van de Kerkhof MPJ, Sutterland AL, Correll CU, de Haan L. Clozapine and long-term mortality risk in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of studies lasting 1.1-12.5 years. Schizophr Bull. 2018 Apr 25. doi: 10.1093/schbul/sby052. [Epub ahead of print]

    Jari Tiihonen, professori, Karoliininen Instituutti, Tukholma ja Itä-Suomen yliopisto, Kuopio

JÄTÄ VASTAUS