Onko professori Jari Tiihosen johtama kuolleisuustutkimus tieteellistä vilppiä?

Psykoosilääkkeiden kuolemia lisäävästä vaikutuksesta saatiin huolestuttavaa tutkimusnäyttöä 2000-luvun alkupuolella, kunnes professori Jari Tiihonen työryhmineen puuttui peliin arvostetussa The Lancet -lehdessä julkaistulla tutkimusartikkelillaan.

18
1979

Johdanto

Elokuussa 2009 psykiatrinen tiedeyhteisö kuohui, kun arvostetussa The Lancet -lehdessä julkaistiin suomalainen tutkimus, jossa selvitettiin antipsykoottisten lääkkeiden käytön vaikutusta skitsofreniapotilaiden kuolleisuuteen. Tutkimuksen mukaan antipsykoottisten lääkkeiden käyttö vähentää merkittävästi skitsofreniapotilaiden kuolleisuutta ja selvästi eniten kuolleisuutta vähentää klotsapiini.1

Tutkimus oli vahvasti ristiriidassa aiempien tutkimusten kanssa, jotka olivat herättäneet suurta huolta siitä, että pitkäaikainen antipsykoottinen lääkehoito nimenomaan lisäisi skitsofreniapotilaiden kuolleisuutta. Esimerkiksi vuonna 2006 tehdyssä tutkimuksessa oli mukana 7217 noin 30-vuotiasta suomalaista ja aineistoon kuuluneista 99 skitsofreniapotilaasta 39 kuoli seitsemän vuoden seurannan aikana. Ennenaikaisen kuoleman riski oli heillä sitä suurempi, mitä enemmän neuroleptejä käytettiin. Tutkijoiden mukaan käsillä oli akuutti tarve arvioida uudelleen sitä, johtuvatko skitsofreniapotilaiden kuolemat sairaudesta vai itse lääkityksestä.2

Vuonna 2007 puolestaan julkaistiin laaja metatutkimus, johon sisältyi 37 eri tutkimusta 25 maasta. Tutkimus osoitti skitsofreniapotilaiden eliniän lyhentyneen merkittävästi 1970-luvulta lähtien suhteessa muuhun väestöön. Tutkijat arvelivat tähän syyksi uuden polven neuroleptejä, joiden tiedetään aiheuttavan klassisia neuroleptejä huomattavasti enemmän painonnousua, metabolista oireyhtymää sekä diabetesta.3

Tiedeyhteisön huolet antipsykoottisten lääkkeiden aiheuttamasta kuolleisuuden lisääntymisestä ainakin jollain tasolla lopettaneesta suomalaistutkimuksesta vastasi professori Jari Tiihosen johtama työryhmä, jonka muita jäseniä olivat Psykiatrian Tutkimussäätiön puheenjohtaja Jouko Lönnqvist, Suomen Mielenterveysseuran kehitysjohtaja Kristian Wahlbeck, edesmennyt Kelan entinen tutkimusprofessori Timo Klaukka, Lääkäriseura Duodecimin puheenjohtaja Leo Niskanen, psykiatrian dosentti Antti Tanskanen sekä Helsingin yliopiston kansanterveystieteen lehtori Jari Haukka. Tutkimusraportin mukaan kaikki kirjoittajat vaikuttivat tutkimuksen suunnitteluun, laadintaan ja raportointiin ja kaikki kirjoittajat olivat sekä nähneet että hyväksyneet raportin lopullisen version. Rahoituslähteenä oli vuosittainen erityisvaltionosuusrahoitus Suomen sosiaali- ja terveysministeriöltä.1 Seuraavaksi käyn läpi tätä tutkimusta ja sitä kohtaan esitettyä kritiikkiä.

Mitä Tiihonen työryhmineen raportoi?

Kyseessä on suomalainen rekisteritutkimus, jossa verrataan 66881 skitsofreniapotilaan kuolleisuutta 5,2 miljoonan Suomessa asuvan ihmisen kokonaispopulaatioon vuosien 1996 ja 2006 välillä. Tutkijoiden mukaan he (tutkijat) osoittivat antipsykoottien käytön vähentäneen skitsofreniapotilaiden kokonaiskuolleisuutta verrattuna siihen, että antipsykootteja ei käytetty, ja että klotsapiini suojasi kuolemilta kaikkein parhaiten. Klotsapiini suojasi tutkijoiden mukaan skitsofreniapotilaita itsemurhilta tehokkaasti klassiseen neuroleptiin, perfenatsiiniin, verrattuna. Sen sijaan “muiden neuroleptien” käyttäjien ryhmässä, joka sisälsi haloperidolin, ketiapiinin ja risperidonin käyttäjät, kuolemia raportoitiin enemmän kuin perfenatsiinilla. Sydän- ja verisuonitautien suhteen ei raportoitu merkittäviä eroja eri neuroleptien käyttäjien välillä.1

Tutkimuksen toteutus

Tutkimusartikkeli julkaistiin otsikolla “11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study)”.1

Otsikko on harhaan johtava, koska tutkimus ei sisällä 11 vuoden seurantaa. Lääkkeettömän ryhmän potilaita on seurattu keskimäärin 7,8 vuotta ja antipsykootteja käyttäneitä 8,9 vuotta.Aineiston kuvailu on hyvin puutteellinen. Tutkittavien tärkeimmät demografiset tiedot, eli keski-ikä, sukupuoli, sairauden kesto, monilääkintään käytetyt antipsykootit (erityisesti sisältäen klotsapiini) sekä antipsykoottien rinnalla käytettävät psykiatriset ja somaattiset lääkkeet jätetään tutkimusraportissa tarkemmin kertomatta. Nämä tiedot olisivat välttämättömiä tilastollisen analyysin onnistumisen arvioinnin kannalta.1,4

Erityisen merkittävän menetelmäperäisen vääristymän tutkimukseen aiheuttaa valikoivuus sen suhteen, kauanko sairaus oli kulloinkin kestänyt ennen seurannan aloittamista. Klotsapiinia lukuun ottamatta toisen polven antipsykootteja on määrätty tutkimuksessa potilaille, joiden sairaus oli kestänyt 1-4 vuotta ja klotsapiinia potilaille, joiden sairauden kesto oli yli 10 vuotta. Skitsofreniapotilailla esiintyy itsemurhia erityisen paljon sairauden alkuvaiheessa, joten tällä tavalla vältetään keinotekoisesti itsemurhia erityisesti klotsapiinilla lääkityillä ja melko paljon myös muilla toisen polven antipsykooteilla lääkityillä potilailla. Tämä puolestaan johtaa helposti voimakkaaseen ja systemaattiseen vääristymään tutkimustuloksissa.4

Kumulatiivisen käytön analyysi menetelmänä

Kumulatiivisen käytön analyysi tarkoittaa tässä tutkimuksessa menetelmää, jossa kuolemantapauksissa lasketaan mukaan potilaan koko antipsykoottisten lääkkeiden käytön historia päivittäisillä lääkeannoksilla mitaten. Eli viimeisenä käytetyn lääkkeen lisäksi kuolleen katsotaan olleen samalla kaikkien jo aikaisemmin lopetettujen lääkkeidensä käyttäjä.1,4

Klotsapiini on yleensä antipsykoottisten lääkkeiden päätepiste silloin kun sitä käytetään, ja ennen klotsapiinia kokeillaan ensin muita antipsykoottisia lääkkeitä. Näin kuollut klotsapiinin käyttäjä on ollut tässä tutkimuksessa käytetyllä menetelmällä myös aikaisemmin lopetettamiensa antipsykoottisten lääkkeidensä käyttäjä. Tämä vääristymä suosii voimakkaasti klotsapiinia ja lisää muiden lääkkeiden käyttäjien kuolleisuutta. Tiihosen johtamassa tutkimuksessa klotsapiinin käyttäjien kuolleisuus on ristiriitaisesti huomattavasti pienempi kuin aikaisemmissa tutkimuksissa ja kumulatiivisen käytön analyysi selittää osaltaan tätä ristiriitaisuutta.4

Tutkimusryhmien muodostaminen

Henkilövuosilla mitattuna antipsykootteja käyttävien tutkittavien ryhmät on muodostettu seuraavalla tavalla:

Monilääkityt                                                                 40,3%

Yleisimmät antipsykootit                                               38,2%

”Muut” (harvoin käytetyt antipsykootit)                          21,5%

Yhteensä tutkimuksessa oli mukana 328130 henkilövuotta antipsykoottien käyttöä.

Usealla antipsykootilla lääkittyjen ryhmä on kaikkein suurin ja ansaitsisi siten huomattavasti enemmän huomiota kuin mitä sille tutkimusraportissa annetaan. Aiemmissa tutkimuksissa monilääkinnän on osoitettu lisäävän kuolleisuutta, ja klotsapiinin sisältävien kombinaatioiden osalta tästä on olemassa parhaat näytöt.2,4,5 Tämän takia monilääkittyjen antipsykootit olisi ollut välttämätöntä eritellä, myös klotsapiinin osalta. Nyt voidaan olettaa, että vähemmistö klotsapiinin käyttäjistä kuuluu tutkimuksessa klotsapiinin käyttäjien ryhmään ja enemmistö monilääkittyjen ryhmään. Myöskään ”harvoin käytetyistä lääkkeistä” ei esitetä tarkkaa erittelyä.1,4

Mistä aineisto on peräisin?

Tiihosen työryhmän tutkimuksessa on mukana 18 914 skitsofreenikkoa, jotka eivät käyttäneet avohoidossa ollenkaan antipsykoottista lääkitystä. Heidän kohdallaan seuranta-aika on ollut keskimäärin 7,8 vuotta ja yhteensä 146930 henkilövuotta. Aiempien tutkimusten perusteella on perusteetonta olettaa, että 28% avohoidossa olleista skitsofreenikoista ei olisi käyttänyt missään vaiheessa seurantaa antipsykoottista lääkitystä. Aineiston perusteella yksikään heistä ei myöskään missään vaiheessa päätynyt relapsin takia takaisin sairaalaan ja myöskään tämä herättää kysymyksiä aineiston todellisesta alkuperästä.4 Samojen kirjoittajien kahdessa aiemmissa tutkimuksessa nimittäin toisessa 49% ja toisessa 96% niistä, jotka eivät käyttäneet antipsykoottista lääkitystä, olivat nimittäin käyttäneet antipsykoottisia lääkkeillä kuitenkin jossain vaiheessa seurantaa ja 21% lääkkeettömistä oli päätynyt takaisin sairaalaan vain 3,6 vuoden seurannassa.4,6,7 Käsiteltävässä tutkimuksessa myös kaikki lääkittyjen ryhmään kuuluneet sairaalassa kuolleet potilaat on jätetty aineistosta pois ja siten myös sairaalassa annetut antipsykootit ovat jääneet aineiston ulkopuolelle.1,4

Kuolleisuusdata

Tutkimusraportissa ei kerrota kuolleiden tarkkaa määrää missään tutkimukseen sisältyvässä ryhmässä. Lisäksi kuolintapausten esittäminen lääkkeiden käyttämisen henkilövuosissa hämärtää tutkimuksen tulkintaa olennaisesti.4

Vaikka potilaiden kerääminen aineistoon on aloitettu vuodesta 1973 eikä vuodesta 1996, siitä on poistettu ennen vuotta 1996 kuolleet potilaat. Tämä siitäkin huolimatta, että he olivat saattaneet käyttää antipsykootteja jo 23 vuotta ennen seurannan aloittamista. Hengissä selvinneiden määrää ei mainita, joten aineiston todellista kokoa on täysin mahdotonta saada selville. Raporttiin päätyneen aineiston selektiivisyys on johtanut tutkittavien poikkeuksellisen korkeaan 51 vuoden keski-ikään. Aineisto vääristää siis myös itsemurhalukuja voimakkaasti, koska itsemurhat vähentyvät sairauden keston pidentyessä.4

Lääkkeetön ryhmä puolestaan on yhteensopimaton muun suomalaisen datan kanssa kuolemien suhteen. Lääkkeettömien potilaiden ryhmään kuuluu yhteensä 18 914 potilasta ja näistä 8277 eli 43,8% kuoli 7,8 vuotisen seurannan aikana.1,4 5,6% tämän ryhmän potilaista siis kuoli joka vuosi. Aiemmassa kohorttitutkimuksessa vuosittainen kuolleisuus oli 1,7%8, mutta Tiihonen työryhmineen ei ole kommentoinut tätä tulosta millään tavalla. Valtavan eron syy tutkimustuloksissa jää siis hämärän peittoon.1,4

Itsemurhariski

Klotsapiiniryhmään on valikoitu potilaita, jotka ovat sairastaneet jo pitkään ennen klotsapiinilääkityksen aloittamista, ja tämä rajoittaa tulkintaa itsemurhakuolemista. Aiemmat tutkimukset ovat vahvistaneet itsemurhia tapahtuvan selvästi eniten sairauden alkuvaiheessa, mikä aiheuttaa klotsapiiniryhmän itsemurhakuolleisuuteen keinotekoista vähentymistä.4

Koska potilaiden ottaminen tutkimukseen aloitettiin jo vuodesta 1973, ennen vuotta 1996 kuolleiden pois jättäminen aineistosta johtaa selektiiviseen selviytyjien valintaan. Tätä harhaa ei ole mahdollista ”kontrolloida pois” tilastomenetelmillä.4 Raportin kirjoittajat ehdottavat, että klotsapiini saattaa johtaa terveellisempään elämäntapaan1, mutta tälle ehdotukselle ei löydy tutkimuskirjallisuudesta minkäänlaista tukea.4 Tutkimusraportissa ei ole myöskään arvioitu sitä, ovatko antipsykoottien käyttäjien sydän- ja verisuonitautiperäiset kuolemat lisääntyneet Suomessa 2000-luvulla samalla, kun itsemurhien tiedetään vähentyneen.1,4

Sairaalakuolemien poistamisen seuraukset

Tutkimusraportista on jätetty pois sellaiset sairaalassa tapahtuneet kuolemantapaukset, joissa potilas on ollut sairaalahoidossa yli kaksi päivää. Myöskään sairaalassa tänä aikana annetut lääkkeet eivät sisältyneet tutkimukseen.1,4 Tämän seurauksena kuolinhetkellä sairaalassa käytetyt lääkkeet hyötyvät tästä tilastollisesta vääristymisestä.4 

Aineistossa antipsykoottisten lääkkeiden käyttäjien ryhmässä esiintyy 4100 kuolemantapausta ja lääkkeettömien ryhmässä puolestaan 8277. Tämä tekee yhteen laskettuna 12 377 kuolemantapausta, vaikka yhteensä kuolemia oli 19 735. Kukaan lääkkeettömien ryhmästä ei siis ole päätynyt aineiston mukaan sairaalaan kesken seurannan, joten sairaalassa kuolleiden lääkittyjen määräksi saadaan 19 735 – 8277 = 7358. Aineistosta siis on jätetty 64,2% lääkkeitä käyttäneiden kuolemista pois ja tämä tärkeä tutkimusmetodologinen tekijä on erityisen raskauttava virheiden lähde.4

Tutkimuksen vaikutus skitsofrenian Käypä hoito -suositukseen

Tiihosen, Lönnqvistin, Wahlbeckin, Klaukan, Niskasen, Tanskasen sekä Haukan tutkimukseen viitataan skitsofrenian Käypä hoito -suosituksessa useaan kertaan ratkaisevan tärkeissä kohdissa. Käsiteltyyn tutkimukseen viitataan luvulla 112 ja luku 111 viittaa pitkälti samojen tutkijoiden kirjoittamaan artikkeliin, jota en ole tässä yhteydessä kuitenkaan tarkemmin käynyt läpi. Ohessa kuvankaappaukset näistä kohdista.9

Hoidon yleisperiaatteet:

Kuolleisuus:

Pitkäaikaishoidot:

Viitteet:

Yhteenveto ja johtopäätökset

Kun luin suomalaistutkijoiden artikkelia, olin taustatietojeni sekä oman kokemukseni valossa tuloksista hyvin hämmästynyt. Ja kun luin tutkimusta kohtaan esitettyä kritiikkiä, tutkimusta oli enää mahdotonta pitää uskottavana. Tämän vaikutusvaltaisen tutkimuksen heikkouksia ovat siis otsikko, joka ei vastaa sitä mitä on tutkittu, erittäin puutteellinen aineiston kuvailu sekä sairauden kestolla kikkailu ennen viimeisen antipsykootin aloittamista. Monilääkittyjen potilaiden käyttämiä lääkkeitä ei eritellä millään tavalla ja todennäköisesti suurin osa klotsapiinin käyttäjistä kuuluukin monilääkittyjen ryhmään. Kumulatiivisen käytön analyysi lääkkeiden käytön suhteen johtaa siihen, että selvästi muita lääkkeitä myöhempään aloitettua klotsapiinia käyttäneiden potilaiden kuolemat lisäävät ensisijaisesti muiden antipsykoottien käyttäjien kuolleisuutta. Aineisto on vahvasti ristiriidassa muun suomalaisen datan kanssa lääkitsemättömien potilaiden suhteen. Tutkimusraportista on jätetty pois kaikki vuosina 1973-1995 kuolleet skitsofreniapotilaat ja alkuperäisen aineiston kokoa ei ilmoiteta. Analyysistä on jätetty pois 64,2% antipsykoottien käyttäjien kuolemista, mutta kuolemien kokonaismäärään nämä sisältyvät. Tutkimuksen toteuttamistapaan liittyvä väistämätön vääristymä tuloksissa ei ole satunnaista, vaan suosii voimakkaasti klotsapiinia. Lisäksi tutkimustulokset ovat vahvasti ristiriidassa aiempien tutkimustulosten kanssa sekä klotsapiinin että ylipäätään antipsykoottien kuolemilta suojaavan vaikutuksen suhteen. Erityisesti aineiston yhteensopimattomuus muun suomalaisen datan kanssa sekä se tosiasia, että aineistoon alun perin kuuluneiden potilaiden määrästä ei ole tietoa, herättävät väistämättä kysymyksen, että onko väitettyä aineistoa koskaan ollut todellisuudessa edes olemassa.

Olen itse käyttänyt klotsapiinia vuosikausia ja koin sen nostaneen painoani kymmeniä kiloja sekä aiheuttaneen muun muassa psykoottisuutta sekä toivottomuutta. Olen myös vuosien varrella nähnyt lukemattomia Leponexilla ja muilla neurolepteillä lääkittyjä potilaita, jotka ovat usein sosiaalisesti hyvin huono-osaisia sekä huomattavan ylipainoisia. Kokemukseni, keskusteluni sekä havaintoni muiden antipsykoottien nykyisten ja entisten käyttäjien parissa tukevat näkemystä, jonka mukaan Tiihosen työryhmän tutkimus on erittäin kyseenalainen.

Tällä tutkimuksella on ollut suuri vaikutus kansainväliseen keskusteluun, kansalliseen skitsofrenian Käypä hoito -suositukseen sekä psykiatriseen hoitoon päätyneiden ihmisten arkeen. Tiihosen johtamaa tutkimusta kohtaan esitetyn kritiikin valossa on perusteltua olettaa, että kyse on julkisin varoin harjoitetusta tieteellisestä vilpistä. On myös mahdollista, että tutkijat ovat tahattomasti jättäneet noudattamatta tieteellisen tutkimuksen perussääntöjä ja tämä olisi johtanut systemaattiseen virheeseen analyysissä. Jälkimmäinen vaihtoehto vaikuttaa kuitenkin tutkijoiden koulutustason huomioiden pois suljetulta. Jos vastaavien tutkimusten vaikutusta Käypä hoito -suosituksiin halutaan jatkossa rajoittaa, on aika pohtia kirjoittajien vastuuta artikkelistaan ja sitä, onko valtion myöntämiä apurahoja käytetty lain vastaisesti. Näin edistettäisiin laadukaamman hoidon ja sitä kautta potilaiden oikeuksien toteutumista ja ehkäistäisiin mielenterveyspalvelujen uskottavuuden rapautumista. Käsittelemäni tutkimuksen argumentit klotsapiinin ja muiden antipsykoottien kuolemia ehkäisevän vaikutuksen puolesta skitsofreniapotilailla ovat esittämieni tosiasioiden valossa niin hatarat, että tutkimusta on mahdotonta pitää luotettavaan tietoon perustuvien hoitosuositusten perustana.

Sidonnaisuudet

Tutkimusjohtaja Jari Tiihonen ilmoittaa seuraavat sidonnaisuudet:

JT has served as a consultant to Lundbeck, Organon, Janssen-Cilag, Eli Lilly, and
Bristol-Myers Squibb, and has received fees for giving expert opinions to Bristol-
Myers Squibb and GlaxoSmithKline, and lecture fees from Janssen-Cilag, Bristol
Myers-Squibb, Eli Lilly, Pfizer, Lundbeck, GlaxoSmithKline, and Astra Zeneca. JT
has not served as consult, received any fees or had interest with any pharmaceutical company manufacturing, marketing, or selling clozapine.1

Kirjoittaja: lukuisia sidonnaisuuksia klotsapiinilla sekä muilla antipsykoottisilla lääkkeillä lääkittyihin potilaisiin.

Lähteet:

1 Tiihonen, J., Lönnqvist, J., Wahlbeck, K., Klaukka, T., Niskanen, L., Tanskanen, A., Haukka, J., 2009. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: A population-based cohort study (FIN11 study). The Lancet, 374(9690), pp. 620-627.

2 Joukamaa, M., Heliövaara, M., Knekt, P., Aromaa, A., Raitasalo, R., Lehtinen, V., 2006. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. British Journal Of Psychiatry, 188, pp. 122-127.

3 Saha, S., Chant, D., McGrath, J., 2007. A systematic review of mortality in
schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time?
Arch. Gen. Psychiatry 64(10) pp. 1123–1131.

4 De Hert, M., Corell, C.U., Cohen, D., 2010. Do antipsychotic medications reduce or increase mortality in schizophrenia? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophrenia Research, 117(1), pp. 68-74.

5 Correll, C.U., Rummel-Kluge, C., Corves, C., Kane, J.M., Leucht, S., (2009).
Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a metaanalysis
of randomized controlled trials. Schizophr. Bull., 35(2) pp. 443–457.

6 Tiihonen, J., Wahlbeck, K., Lönnqvist, J., Klaukka, T., Ioannidis, J.P., Volavka, J.,
Haukka, J., 2006. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: Observational follow-up study. British Medical Journal, 333(7561), pp. 224-227.

7 Haukka, J., Tiihonen, J., Härkänen, T., Lönnqvist, J., 2008. Association between
medication and risk of suicide, attempted suicide and death in nationwide
cohort of suicidal patients with schizophrenia. Pharmacoepidemiol. Drug
Saf. 17(7), pp. 686–696.

8 Salokangas, R.K.R., Honkonen, T., Stengård, E., Koivisto, A-M., 2002. Mortality in chronic schizophrenia during decreasing number of psychiatric beds in Finland. Schizophrenia Research, 54(3), pp. 265-275.

9 Skitsofrenia. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2015 (viitattu 27.10.2018). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi

JAA
Edellinen artikkeliKenen vuoksi mieltä lääkitään?
Seuraava artikkeliUskalla puhua, malta kuunnella
Tapio Gauffin on yhteiskuntatutkimuksen opiskelija sekä Suomen skitsofreniayhdistys ry:n hallituksen puheenjohtaja. Hän on vieroittautunut kahdesta neuroleptista yhtä aikaa psykiatrien voimakkaasta vastustuksesta huolimatta kärsien kuukausien ajan vakavista vieroitusoireista. Gauffin ei pidä pitkäaikaista lääkehoitoa toipumisen kannalta hyvänä vaihtoehtona ja toivoo siirtymistä humanistiseen psykiatriaan.

18 KOMMENTIT

  1. Tapio Gauffin esittää paikkaansa pitämättömiä väitteitä

    Tapio Gauffin esittää Hulluna Suomessa- sivustolla 27.10.2018 kritiikkiä vuonna 2009 julkaistua tutkimustamme kohtaan.

    Keskeisimmät kritiikin aiheet ovat seuraavat:
    a) Otsikko ”11-year follow-up study of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study)” ei vastaa sitä, mitä on tutkittu, koska lääkkeettömän ryhmän keskimääräinen seuranta-aika oli 7,8 vuotta ja muilla 8,9 vuotta.
    b) Julkaisussa ei kerrota tärkeimpiä demografisia ja kliinisiä tietoa kuten keski-ikää tai sukupuolta eikä sairauden kestoa, jonka suhteen oli ”kikkailtu” jättämättä ennen vuonna 1996 kuolleet pois analyysistä. ”Lisäksi kuolintapausten esittäminen lääkkeiden käyttämisen henkilövuosissa hämärtää tutkimuksen tulkintaa olennaisesti.”
    c) Sairaalakuolemat on jätetty pois ja sairaalassa käytetyt lääkkeet hyötyivät siitä.
    d) Polyfarmasiaa ei ole kuvattu.
    e) Kumulatiivisissa analyysissä klotsapiini saa hyötyä muihin lääkkeisiin nähden, koska se aloitetaan tavallisesti sairauden myöhemmässä vaiheessa (koska aiemmin käytetyt lääkkeet luetaan mukaan kuoleman suhteen).
    f) Aineisto on yhteensopimaton muun suomalaisen aineiston kanssa [Salokangas ym. 2002].
    g) Tulokset ovat ristiriitaisia muiden klotsapiinia ja antipsykootteja koskevien kuolleisuustutkimusten kanssa.

    Esitän työryhmän puolesta seuraavat vastineet

    a) Tutkimuksen seuranta-aika oli 1.1.1996–31.12.2006 eli täsmälleen 11 vuotta. Jos kaikki henkilöt olisivat tulleet kohorttiin samana päivänä (1.1.1996) eikä kukaan olisi kuollut, olisi kaikkien seuranta-aika ollut 11 vuotta. On kuitenkin itsestään selvää, että seuranta-aika päättyy, jos potilas kuolee. Siten keskimääräinen seuranta-aika potilailla ei voi olla 11 vuotta, vaikka potentiaalinen seuranta-aika onkin 11 vuotta.
    b) Tärkeimmät demografiset ja kliiniset tiedot on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisun Supplementary Webappendixissa (linkki löytyy Lancetin sivuilta ko. julkaisun kohdalta). Kunkin lääkehoidon osalta on kuvattu miten sukupuoli, ikä, antidepressanttihoito, aiempien sairaalahoitojen lukumäärä, syöpädiagnoosi, aiemmat itsemurhayritykset, iskeeminen sydäntauti, mikä tahansa sairaalahoito somaattisista syistä, sekä sairauden kesto eli aika skitsofreniadiagnoosien saamisesta liittyvät todennäköisyyteen käyttää tiettyä lääkehoitoa. Nämä muuttujat on otettu siis huomioon analyyseissä. Seuranta-ajan suhteen ei harrastettu mitään kikkailua. Tutkimukseen haluttiin ottaa mukaan kaikki ihmiset, joilla on skitsofrenia ja joiden lääkkeen käytöstä on olemassa rekisteritieto. Suomessa tämä tieto on ollut olemassa luotettavasti vuodesta 1996 lähtien Kelan reseptirekisterissä. Siksi oli mahdotonta tutkia tätä aikaisempaa lääkealtistusta. Kommentti henkilövuosien hämärtävästä vaikutuksesta tulosten tulkintaan kuvastaa Gauffinin argumentaation älyllistä tasoa: Hän ei näytä ymmärtävän, että ei ollut erillisiä potilasjoukkoja, joita olisi vertailtu toisiinsa. Tämä johtuu siitä, että vain vähemmistö potilaista oli koko seurannan ajan käyttänyt samaa lääkettä tai ollut koko ajan käyttämättä lääkettä, koska suurin osa potilaista oli välillä käyttänyt tiettyä lääkettä ja välillä ollut käyttämättä. Esimerkiksi vertailussa klotsapiinin ja perfenatsiinin välillä ei ollut erikseen klotsapiinipotilaita ja perfenatsiinipotilaita, vaan suuri osa potilaista oli käyttänyt vuorotellen molempia lääkkeitä, ja analyysissä verrattiin näitä käyttöajanjaksoja keskenään niiden kuolemanriskin suhteen. Siksi on tarkasteltava kuolemanriskiä henkilövuosien suhteen, eli sama potilas voi olla mukana sekä lääkealtistushenkilövuosissa että lääkkeettömissä henkilövuosissa, ja eri lääkkeiden altistushenkilövuosissa.

    c) Sairaalassa tapahtuvia kuolemia ei voida sisällyttää mukaan, koska sairaalassa annettavasta lääkkeestä ei ole tietoa Kelan reseptirekisterissä. Sekä kuolemat että henkilövuodet on sen suhteen jätetty pois, joten ne eivät vaikuta tulokseen millään tavalla, kun arvioidaan avohoidon tapahtumia.

    d) Polyfarmasiaa tai vähän käytettyjä lääkkeitä ei ole tarkemmin eritelty, mikä johtuu siitä, että jo julkaisun sanarajoitus esti julkaisun paisuttamasta. Julkaisussamme kerrottiin selvästi, että lääkkeiden keskinäisessä vertailussa tulokset esitetään monoterapioita (eli nykyisen hoitosuosituksen mukaisia hoitoja) vertaamalla.

    e) On mielenkiintoista, että Gauffin on sitä mieltä, että klotsapiini hyötyy lääkkeenä siitä, että aiemmin käytetyt lääkkeet saavat myös syyn kuoleman tapahtumista, mutta hän ei ole tullut ajatelleeksi, että current use –analyysissä vuosia aiemmin käytetyt muut lääkkeet ovat voineet esimerkiksi lihottaa tai aiheuttaa diabeteksen, mutta ainoastaan viimeisenä käytetty klotsapiini saa syyt niskoilleen.

    f) Gauffin väittää, että 18914 potilaasta, jotka eivät käyttäneet antipsykoottia, yksikään ei päätynyt realapsin takia sairaalaan, mikä ”herättää kysymyksiä aineiston todellisesta alkuperästä”. Tämäkin on valheellinen väite: julkaisumme tulososan alussa kerromme, että nämä potilaat olivat olleet keskimäärin lähes 0,4 vuotta sairaalahoidossa seurannan aikana. Tämäkin Gauffinin väite on siis täysin perusteeton. Ilmeisesti hän ei ole edes lukenut julkaisuamme tai ei ole ymmärtänyt siitä juuri mitään. Gauffin kysyy myös, mistä aineisto on peräisin, koska kuolleisuus on suurempi kuin muissa kohorttitutkimuksissa. Kohorttimme kokonaiskuolleisuus oli miehillä 3,1 % ja naisilla 3,7 % henkilövuotta kohti, mikä selittyy korkealla keski-iällä (51 vuotta seurannan alussa). Salokangas ym. kohortin keski-ikä oli 38,8 vuotta. Jos katsotaan samaa ikäryhmää kohortissamme, kuolleisuus oli 0,98 %/vuosi 30–40-vuotiaiden ryhmässä, ja 1,67 %/vuosi 40–50-vuotiaiden ryhmässä eli hyvin lähellä Salokankaan kohortin kuolleisuutta (1,7 %/vuosi). Dosentti Jari Haukka suoritti tilastollisen analyysin ollessaan KTL:n eli nykyisen THL:n palveluksessa käyttäen KTL:n/THL:n, Kelan ja Tilastokeskuksen virallisia tilastoja. Kuka tahansa voi saada nämä tiedot hakemalla lupaa rekisterien käyttöön, mikäli pystyy perustelemaan tutkimuksen tarkoituksen ja tarpeellisuuden. Näin on tehnyt toinen suomalainen ryhmä, joka havaitsi, että klotsapiinin käyttöön liittyy 65 % pienempi kuolleisuus verrattuna ei-käyttöön, ja että se oli kuolleisuuden suhteen parempi kuin mikään muu antipsykootti [Kiviniemi ym. 2013] Tämä tutkimus oli tehty uusilla ensi kertaa sairastuneilla potilailla. Olisi mielenkiintoista kuulla Gauffinin mielipide, onko tämä ryhmä saanut tämän tuloksen, koska THL:n, Kelan ja Tilastokeskuksen luvut ovat väärennettyjä, ja kyseessä on viranomaisten salaliitto. Vai onko yksinkertaisesti niin, että tulokset ovat totta?

    g) Mikään yksittäinen tutkimus tai yksittäisen tutkimusryhmän tutkimukset eivät voi olla riittävä peruste hoitosuosituksille, vaan tarvitaan useita toisistaan riippumattomien tutkimusryhmien julkaisuja, jotka antavat samansuuntaisen tuloksen. Kaikkein vaikuttavin tieto saadaan meta-analyyseistä, joissa yhdistetään kaikki saatavilla oleva tieto. Antipsykoottien ja kuolemanriskin välisestä yhteydestä on julkaistu kaksi meta-analyysiä psykiatrian alan johtavissa julkaisusarjoissa (JAMA Psychiatry, Lancet Psychiatry). Vuonna 2013 Khan ym. [Khan ym. 2013] raportoivat kaikkiaan 92 542 potilasta (myös muita indikaatioita kuin skitsofrenia) käsittävässä julkaisussa, että potilailla, jotka oli randomisoitu satunnaistetuissa tutkimuksissa antipsykoottihoidolle, oli noin 50 % pienempi kuolemanriski kuin potilailla, jotka oli satunnaistettu lumelääkeryhmään. Kolme kuukautta sitten ilmestyi tuoreempi meta-analyysi [Schneider-Thoma ym. 2018], joissa vastaava kuolemanriski oli 31 % pienempi antipsykoottia saavilla potilailla kuin lumelääkettä saavilla. Pitkäaikaisvaikutuksia voidaan tutkia vain havainnoivissa tutkimuksissa. Äskettäin aiheesta on ilmestynyt kaksi meta-analyysiä. Vuonna 2017 ilmestyneessä meta-analyysissä [Vermeulen ym. 2017] tulos kertoi, että skitsofreniapotilailla on 43 % pienempi riski kuolla antipsykootin käytön aikana kuin lääkkeettömänä aikana. Tänä vuonna ilmestyneessä 24 tutkimusta käsittäneessä meta-analyysissä [Vermeulen ym. 2018] todettiin, että klotsapiinin käyttöön liittyy 44 % pienempi kuolemanriski verrattuna muiden antipsykoottien käyttöön. Siten voidaan todeta, että antipsykoottihoidon ja erityisesti klotsapiinin käytön yhteys alentuneeseen kuolemanriskiin on osoitettu useissa eri maissa ja tämä näyttö on vahva [Kane 2017]. Joku voi tietysti epäillä, että kyseessä on kansainvälinen salaliitto, jonka jäsenet ovat väärentäneet tulokset. Pidän tätä kuitenkin erittäin epätodennäköisenä.

    Mikäli Gauffin on oikeasti kiinnostunut skitsofreniapotilaiden elossa pysymisestä, hän voisi levittää tietoutta siitä, että bentsodiatsepiinien käyttö nostaa kuolemanriskiä noin 70–90 % – tämä on todettu sekä Suomessa [Tiihonen ym. 2012], Ruotsissa [Tiihonen ym. 2016], että Tanskassa [Baandrup ym. 2010]. Mahtaako kiinnostusta löytyä?

    Kirjallisuutta

    Baandrup L, Gasse C, Jensen VD, Glenthoj BY, Nordentoft M, Lublin H, Fink-Jensen A, Lindhardt A, Mortensen PB. Antipsychotic polypharmacy and risk of death from natural causes in patients with schizophrenia: a population-based nested case-control study. J Clin Psychiatry. 2010 Feb;71(2):103-8. doi: 10.4088/JCP.08m04818yel. Epub 2009 Nov 3.

    Kane JM. Clozapine reduces all-cause mortality. Am J Psychiatry. 2017 Oct 1;174(10):920-921. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17070770.

    Khan A, Faucett J, Morrison S, Brown WA. Comparative mortality risk in adult patients with schizophrenia, depression, bipolar disorder, anxiety disorders, and attention-deficit/hyperactivity disorder participating in psychopharmacology clinical trials. JAMA Psychiatry. 2013 Oct;70(10):1091-9. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.149.

    Kiviniemi M, Suvisaari J, Koivumaa-Honkanen H, Häkkinen U, Isohanni M, Hakko H. Antipsychotics and mortality in first-onset schizophrenia: prospective Finnish register study with 5-year follow-up. Schizophr Res. 2013 Oct;150(1):274-80. doi: 10.1016/j.schres.2013.07.043. Epub 2013 Aug 14.

    Salokangas RK, Honkonen T, Stengård E, Koivisto AM. Mortality in chronic schizophrenia during decreasing number of psychiatric beds in Finland. Schizophr Res. 2002 Apr 1;54(3):265-75.

    Schneider-Thoma J, Efthimiou O, Huhn M, Krause M, Reichelt L, Röder H, Davis JM, Salanti G, Leucht S.
    Second-generation antipsychotic drugs and short-term mortality: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomised controlled trials. Lancet Psychiatry. 2018 Aug;5(8):653-663. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30177-9. Epub 2018 Jul 2.

    Tiihonen, J., Lönnqvist, J., Wahlbeck, K., Klaukka, T., Niskanen, L., Tanskanen, A., Haukka, J., 2009. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: A population-based cohort study (FIN11 study). The Lancet, 374(9690), pp. 620-627.

    Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P. Polypharmacy with antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2012 May;69(5):476-83. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.1532.

    Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Torniainen M, Alexanderson K, Tanskanen A. Mortality and cumulative exposure to antipsychotics, antidepressants, and benzodiazepines in patients with schizophrenia: an observational follow-up study. Am J Psychiatry. 2016 Jun 1;173(6):600-6. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15050618. Epub 2015 Dec 7.

    Vermeulen J, van Rooijen G, Doedens P, Numminen E, van Tricht M, de Haan L. Antipsychotic medication and long-term mortality risk in patients with schizophrenia; a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2017 Oct;47(13):2217-2228. doi: 10.1017/S0033291717000873. Epub 2017 Apr 11.

    Vermeulen JM, van Rooijen G, van de Kerkhof MPJ, Sutterland AL, Correll CU, de Haan L. Clozapine and long-term mortality risk in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of studies lasting 1.1-12.5 years. Schizophr Bull. 2018 Apr 25. doi: 10.1093/schbul/sby052. [Epub ahead of print]

    Jari Tiihonen, professori, Karoliininen Instituutti, Tukholma ja Itä-Suomen yliopisto, Kuopio

    • Samaan aikaan kun julkaisitte tämän artikkelinne Lancetissa, jossa väitätte klotsapiinin ehkäisevän tehokkaimmin skitsofreniapotilaiden kuolleisuutta, klotsapiinia kauppanimellä Leponex myyvän Novartiksen on epäilty lahjoneen tuhansia lääkäreitä Kreikassa. Pelkästään poliitikkojen kohdalla puhuttiin 50 miljoonan euron lahjuksista.

      Paranovan mukaan Novartis oli Lääkäripäivillä (8-12.1.2006) kehottanut lääkäreitä kieltämään lääkevaihdon. Lääkäreitä oli Paranovan mukaan opastettu kirjoittamaan reseptiin kauppanimi Leponex ja valmistajaksi Novartis Finland.

      Kauppalehden mukaan Novartiksen toimet eivät rajoitu vain Kreikkaan, vaan yhtiön toimia on tutkittu Kiinassa ja niitä selvitelty myös Yhdysvalloissa, jossa Novartiksen on muun muassa epäilty kestinneen lääkäreitä lahjontamielessä huippuravintoloissa koulutustilaisuuksien varjolla.

      Kauppalehden tietojen mukaan Novartis oli myös sopinut yhtiöön kohdistetut lahjusepäilyt 390 miljoonalla dollarilla Yhdysvalloissa vuonna 2015.

      Lähde: https://www.kauppalehti.fi/uutiset/laakejatti-epailtyna-tuhansien-laakareiden-lahjonnasta-kytkoksia-eu-komissaariin-tutkittu-myos-suomessa/a23f2906-efea-339a-891b-ea1daa036990

      Vuonna 2013 esitit aika mielenkiintoisen tulkinnan Duodecimissä, kun väitit psykoosin hoidon perustuvan psykososiaaliseen hoitoon ja psykososiaalisina hoitoina mainitset psykoedukaation ja biologisen hoidon eli psykoosilääkityksen. Samassa artikkelissa mainitset saaneesi luentopalkkion tai luentopalkkioita Novartikselta, joka siis sattumoisin myy klotsapiinia.
      Lähde: https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2013/20/duo11270

      Novartiksen kannalta lottovoitoksi muodostunut artikkelinne ilmestyi sopivasti Novartis-skandaalin aikoihin. Kysymykseni kuuluukin, että mahtoiko Novartiksen epäillyillä jättilahjuksilla ja klotsapiinin kannalta erittäin suosiollisen tutkimusartikkelinne julkaisun välillä olla muuta kuin ajallinen yhteys? En missään tapauksessa vihjaa mitään vaan haluan varmistaa asian.

  2. Vastaus professori Jari Tiihosen työryhmänsä puolesta antamaan vastineeseen koskien Hulluna Suomessa -sivustolla 27.10.2018 julkaistua blogiani.

    a) Viittasin blogissani De Hertin, Correllin ja Cohenin (2010) artikkeliin “Do antipsychotic medications reduce or increase mortality in schizophrenia? A critical appraisal of the FIN-11 study”, mikä selviää viitteistä. Artikkelissa kritisoidaan sitä, että otsikosta saa harhaan johtavan käsityksen, mutta vastineen selitys on uskottava.

    b) Demografisia tietoja on kuvailtu suurpiirteisesti Webappendixissa, mutta pysyn kannassani, tärkeimmät demografiset tiedot jätetään tarkemmin kertomatta. Tutkimusta varten muodostettujen ryhmien osalta ei ole ilmoitettu ryhmään kuuluneiden potilaiden lukumäärää, keski-ikää, sukupuolta (miesten ja naisten suhde löytyy, vaikka määriä ei ilmoiteta), hoidon tarkkaa kestoa eikä antipsykoottien jakautumista monilääkittyjen ryhmässä. Myöskään somaattisiin sairauksiin liittyviä lääkityksiä ei kuvailla. Nämä seikat tekevät syysuhteiden arvioimisesta mahdotonta. Ryhmän ”muut” käyttämiä antipsykootteja ei kuvailla millään tavalla, eikä vastine tarjoa tähän selvennystä. ”Muut antipsykootit” jäävät siis edelleen hämärän peittoon.

    Kuten blogissani kirjoitin, tutkimuksen suunnittelu ja toteutusmenetelmä aiheuttavat tutkimustuloksiin klotsapiinia suosivaa selektiivistä virhettä. Klotsapiinilla ja ensimmäisen sukupolven antipsykooteilla lääkittyjen potilaiden sairauden alkamisesta oli pääsääntöisesti yli 10 vuotta ja klotsapiinia lukuunottamatta toisen polven antipsykooteilla lääkityillä 1-4 vuotta. Koska itsemurhia esiintyy huomattavasti enemmän sairauden alkuvaiheessa, syntyy tutkimukseen ensimmäisen sukupolven antipsykootteja ja klotsapiinia toisen polven antipsykootteihin (klotsapiinia lukuunottamatta) nähden suosiva systemaattinen harha.

    Aineistoon siis kuului potilaita, jotka olivat saattaneet olla hoidossa jo 23 vuotta ennen seurannan aloittamista ja tämä on väistämättä johtanut aineiston selektiivisyyteen ja selviytyjien valikoitumiseen. Koska itsemurhien määrä vähenee sairauden edetessä selvästi ja suurin osa skitsofreniapotilaista käyttää antipsykoottista lääkitystä, suurin osa ennen seurannan alkamista hoitonsa aloittaneista potilaista on ollut antipsykootteja käyttäviä, tasaisessa vaiheessa olevia, hyvin matalan itsemurhariskin potilaita. Tässäkin on siis kyse tutkimuksen suunnitteluun liittyvästä selektiivisestä virhelähteestä.

    c) Aineistosta on 7358 kuolemaa, eli 37,3% kaikista kuolemista, täysin ilman selvitystä. Ainoa looginen selitys on, että kuolemat ovat tapahtuneet sairaalahoidossa. Suomessa on käytäntönä, että jos skitsofreniadiagnoosin saanut päätyy relapsin takia sairaalaan, niin hoito ei ole lääkkeetöntä, eikä antipsykoottista lääkitystä tällöin myöskään pureta. Toisenlainen hoito rikkoo myös skitsofrenian Käypä hoito -suositusta, jossa suositellaan akuuttiin psykoosiin antipsykoottista lääkehoitoa. On perusteltua olettaa, että kaikilla sairaalassa kuolleilla oli antipsykoottinen lääkitys.

    d) Kuten kirjoitin, monilääkittyjen ryhmään liittyvä kuvailu käytettyjen antipsykoottien suhteen olisi ollut välttämätöntä, koska se on kaikkein suurin ryhmä tutkimuksessa. Klotsapiinia käytetään usein rinnakkain muiden antipsykoottien kanssa ja klotsapiinin sisältävien yhdistelmien kuolemia lisäävästä vaikutuksesta on saatu eniten näyttöä. Monilääkittyjen ryhmä olisi siis ansainnut huomattavasti enemmän huomiota, kuin mitä sille annettiin. On edelleen perusteltua olettaa, että suurin osa klotsapiinin käyttäjistä saattoi kuulua monilääkittyjen ryhmään. Vastineessa ei oteta tähän kantaa, joten väite ei kumoudu.

    e) On pelkkää tutkijoiden omaa spekulaatiota, että mikäli potilas kuolee käyttäessään klotsapiinia, niin kuolema olisikin mahdollisesti jonkun aikaisemman lääkkeen syytä. Kuten kirjoitin, klotsapiini on lääkkeistä viimeinen vaihtoehto, jolloin klotsapiinilääkittyjen kuolemista kärsivät kaikki lääkkeet, mutta muiden lääkkeiden aiheuttamista kuolemista ei kärsi klotsapiini. Moni myrkyttäjä vapautuisi murhasyytteistään tällä Tiihosen ja työryhmäläisten logiikalla: ”uhri ei kuollut annostelemaani myrkkyyn, vaan aiemmin saamiensa myrkkyjen kumulatiiviseen vaikutukseen”.

    f) Tiihonen on oikeassa, tutkimusraportissa mainitaan lääkitsemättömän ryhmän olleen lähes 0,4 vuotta sairaalassa, joten tämän perusteella on teoreettisesti mahdollista, että 18914 lääkkeettömään ryhmään kuulunutta potilasta ovat voineet olla relapsin vuoksi sairaalassa. Ei kuitenkaan ole uskottavaa, että lähes 19000 ilman antipsykoottista lääkitystä olevaa skitsofreniapotilasta on seurannassa 7,8 vuotta siten, että mahdollisen relapsin jälkeen sairaalasta kotiudutaan avohoitoon jälleen käyttämättä ollenkaan antipsykoottista lääkitystä. Sairaalahoitoon relapsin vuoksi päätyneiden lukua ei kerrota tutkimusraportissa, eikä se selviä myöskään Lancetin täydentävistä taulukoista. Nämä seikat nostetaan esiin myös de Hertin, Correllin ja Cohenin artikkelissa.

    Mihin Tiihonen jättää kokonaan vastaamatta?

    1)

    ”Aiempien tutkimusten perusteella on perusteetonta olettaa, että 28% avohoidossa olleista skitsofreenikoista ei olisi käyttänyt missään vaiheessa seurantaa antipsykoottista lääkitystä.”

    ”Samojen kirjoittajien kahdessa aiemmissa tutkimuksessa toisessa 49% ja toisessa 96% niistä, jotka eivät käyttäneet antipsykoottista lääkitystä, olivat nimittäin käyttäneet antipsykoottisia lääkkeillä kuitenkin jossain vaiheessa seurantaa ja 21% lääkkeettömistä oli päätynyt takaisin sairaalaan vain 3,6 vuoden seurannassa.”

    Viittasin seuraaviin tutkimuksiin:

    Tiihonen, J., Wahlbeck, K., Lönnqvist, J., Klaukka, T., Ioannidis, J.P., Volavka, J., Haukka, J., 2006. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: Observational follow-up study. British Medical Journal, 333(7561), pp. 224-227.
    &
    Haukka, J., Tiihonen, J., Härkänen, T., Lönnqvist, J., 2008. Association between medication and risk of suicide, attempted suicide and death in nationwide cohort of suicidal patients with schizophrenia. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 17(7), pp. 686–696.

    Vastineesta ei oteta kantaa, mistä johtuu aineiston räikeä ristiriita samojen kirjoittajien edellisten tutkimusten aineistoihin nähden, eikä tätä myöskään tutkimusraportissa käsitellä. Jää siis edelleen auki, että onko väitettyä aineistoa todellisuudessa edes olemassa.

    2)

    ”Raportin kirjoittajat ehdottavat, että klotsapiini saattaa johtaa terveellisempään elämäntapaan, mutta tälle ehdotukselle ei löydy tutkimuskirjallisuudesta minkäänlaista tukea.” (Viittaus artikkeliin De Hert ym. 2010)
    Ristiriitaiset tulokset aiempien tutkimusten kanssa eivät saa tyydyttävää selitystä.

    3)

    ”Tutkimusraportissa ei ole myöskään arvioitu sitä, ovatko antipsykoottien käyttäjien sydän- ja verisuonitautiperäiset kuolemat lisääntyneet Suomessa 2000-luvulla samalla, kun itsemurhien tiedetään vähentyneen.”

    Professori Jari Tiihosen esittämät muut vasta-argumentit esittämääni kritiikkiä kohtaan:

    a) Gauffinin (allekirjoittanut) argumentaation ”älyllinen taso” on heikko
    b) Gauffinin tulisi esittää arvio tutkimuksesta Kiviniemi ym. 2013
    c) Mikäli Gauffin on oikeasti kiinnostunut skitsofreniapotilaiden elossa pysymisestä, hän voisi levittää tietoutta siitä, että bentsodiatsepiinien käyttö nostaa kuolemanriskiä noin 70–90 %.

    Vastaukseni edellä mainittuihin professori Tiihosen työryhmänsä puolesta esittämiin vasta-argumentteihin:

    a) Kyseessä on Tiihoselta ad hominem -argumentointivirhe, johon ei siis ole tarpeen vastata.
    b) ja c) Tiihonen yrittää vyöryttää argumentteja, joilla ei ole esittämäni kritiikin tai Tiihosen oman tutkimuksen kanssa mitään tekemistä. Kyse on virheellisestä argumentoinnista ja siksi argumentteihin b) ja c) ei ole myöskään tarvetta vastata.

  3. Nuo Tiihosen heitot toisen osapuolen argumentaation tasosta, tyypillisistä viittauksista salaliittoajatteluun ja muuhun sellaiseen ei välttämättä anna kovin hyvää kuvaa Tiihosen ja yleisemmin psykiatrian julkisuuskuvasta. Tiihonen on koko uransa aikana lobannut hyvin vahvasti lääkeyritysten mielenkiintojen puolesta, lähtien esimerkiksi “atyyppisten” neuroleptien markkinoinnista silloin kun ne olivat uusia ja kalliita. Tällä hetkellä lääketehtailla ja psykiatrialla on mielenkiintona markkinoida erityisesti “atyyppisten” neuroleptien pitkävaikutteisia injektiomuotoja. Miksi? Samojen lääkkeiden injektiomuodoilla on uudet patentit voimassa. Kyse ei ole mistään varsinaisesta salaliitosta, mutta on myös epärehellistä väittää, että esimerkiksi lääketehtaiden intressit eivät vaikuta tieteellisiin tutkimuksiin ja niiden lopputuloksiin. Lääketehtaiden rahallisten mielenkiintojen lisäksi esimerkiksi pitkävaikutteisten injektioiden käytön lisäämiseen liittyy joidenkin tahojen tarve voimakkaampaan käytöksen kontrollointiin.

    Tiihosen väestotutkimuksissa on varmasti paljon kritisoitavaa, samoin kuin esimerkiksi samankaltaisissa tutkimuksissa liittyen esimerkiksi ruokavalioon. Esimerkiksi bentsodiatsepiineja käyttänyt ryhmä on todennäköisesti aika erilainen verrattuna joitain muita lääkkeitä käyttäneiden ryhmään. Tiihosella selvästi tahtoo tehdä neuroleptien pitkävaikutteisesta injektiolääkityksestä normaalin tavan hoitaa esimerkiksi ensipsykoosiin sairastuneita henkilöitä. Hän selitti esimerkiksi aikoinaan Lääkärilehden kirjoituksessaan, miten uudemmat neuroleptit lopulta auttavat esimerkiksi kansantaloutta sen vuoksi, että ne parantavat potilaiden työkykyä. Onko näin tapahtunut? Esimerkiksi Harrowin ja Wunderinkin tutkimuksissa vähempään neuroleptien määrään tai tarkoitukselliseen vähentämiseen liittyi nimenomaan parempi toimintakyky (ml. työllistyminen, ym).

  4. Tiihosen viimeaikaisten tutkimusten lopputulokset ja niihin liittyvät mediakommentit:

    – Kansallisia hoitosuosituksia (Suomessa Käypä Hoito) tulee muuttaa niin, että neuroleptien pitkävaikutteinen injektiohoito on ensisijainen valinta jo ensipsykoosissa.
    – Kerran aloitetulle neuroleptilääkityksen purkamiselle ei ole mitään turvallista aika-ikkunaa. Eli lääkitystä kannattaa jatkaa loputtomiin.

    Suomalaiset ylilääkärit sitten juoksevat psykiatrien kokouksissaan mainostamassa näitä Tiihosen oppeja.

  5. Medi-Uutiset järjestää seminaarin Skitsofrenia yleisölle 29.1. 2019. Ilmoittautuminen on sivujen kautta. Tiihonen on siellä puhujana, ja todennäköisesti puhe liittyy siihen, että kannattaa aloittaa LAI mahdollisimman pian jo ensipsykoosissa, ja että sitä lääkitystä pitää jatkaa loppuelämän. Koska hänen väestötutkimuksensa. Toivottavasti jotkut pääsevät sinne kommentoimaan.

    Sponsored by: Lundbeck, Janssen, Sunovion, Otsuka

  6. Itselläni olisi aineistoa Oulun AVIn kanteluiden muodossa vuodelta 2014, joissa vahvistetaan Cipralex annosnoston tuottavan itsemurhan yrityksen useamman psyk. lääkärin, Fimean, Valviran ja THLn yhtenäisesti vahvistamana.

    Kyseistä aineistoa on useiden asianajatoimiston tiloissa, ketkä ovat kieltäytynyneet nostamasta juttua käräjäoikeudessa tai Hallinto-oikeudessa vuosien 2014-19 aikana.

    Hallinto-oikeudessa nostamani jutut yleensä häviävät kirjaamoon saapumisen jälkeen tai käsittelijät eivät vie näitä eteenpäin.

    Ihan ”pro tippiä” sivustolle psyk. sairaudet ovat fiktiivisiä luomuksia, joten ei niihin ole lääkkeitäkään mitkä voisi parantaa.

    Kysymys on puhtaasti lääkeorjuudesta, josta hyvin harva selviää. Jos selviää lääkkeiden vaikutus näkyy tai niiden haittavaikuksia loppuelämän ajan riippuu mitä tappavaa/tappavia lääkettä olet ottanut.

  7. On todella käsittämätöntä, että professori kritisoi julkisesti tutkimustaan kritisoivaa kirjoittajaa älyllisesti heikkotasoiseksi. Valitettavasti sitä näkee silloin tällöin, mutta ei kuuluu hyvään tieteelliseen keskusteluun. Pidin itse esitelmän vuoden 2018 helmikuussa Psykoterapiatutkimuksen päivillä Jyväskylässä. Aiheena oli lääkehoidon tutkimukset. Huomioni kiinnittyi tuohon Tiihonen ym. tutkimukseen sen monien puutteiden takia. Kuten Tapio Gauffin toteaa, siitä tutkimuksesta puuttuu kokonaan lääkehoitoa käyttäneiden ja ei käyttäneiden ryhmien vertailu. Tällöin ei ole mitään tietoa siitä, ovatko nämä ryhmät tilastollisesti vertailukelpoisia. Tämä on tilastollisen tutkimuksen perusasia, joka varmistaa sen, ettei tulosta (tässä siis kuolleisuuden) selitetä virheellisillä tekijöillä. Nyt kuolleisuuden erot saattavat johtua aivan toisista tekijöistä. Olin niin hämmästynyt tämän analyysin puuttumisesta, että mieleeni häivähti ajatus, että se on jätetty kertomatta, koska tutkijat mahdollisesti sen tietävät, mutta eivät kerro, koska silloin tällaista raflaavaa otsikkoa ei olisi saatu kerrottua.

    Toinen minun huomiotani kiinnittänyt tutkimuksen ongelma on se, että tutkimuksen kohde (siis lääkkeiden käyttö) on kuvattu hyvin hämärästi. Suomalaisen hoitokäytännön mukaisesti voi olettaa, että alussa kaikki potilaat olivat saaneet lääkemääräyksen. Osa potilaista lopetti lääkityksen ja toimivat näin hoito-ohjeiden vastaisesti. Nyt verrataan siis lääkkeiden käyttöä hoitokäytännössä, ei siis itse vaikuttavan aineen vaikutusta.

    Paljon luotettavampi kontrolloitu tutkimustulos on saatu toistuvasti Pohjois-Suomen tutkimuskohortista, joka osoittaa sen, että psykoosilääkityksen käyttö ja erityisesti useiden lääkkeiden käyttö samanaikaisesti on yhteydessä kuolleisuuden lisääntymiseen.

    • Hyviä huomioita, Jaakko Seikkula. Jos Tiihonen tutkimusryhmineen olisi halunnut raportoida vaikuttavan aineen yhteyttä kuolleisuuteen, hänen olisi pitänyt kirjata lääkkeetön ryhmä tutkimuksen keskeyttäneiksi. Tällöinkin olisi jäänyt jäljelle lääkittyjen ryhmiä, joiden lääkkeiden käytöstä ei tiedetä juuri mitään. Eli tältä osin tutkimuksen uskottavuuden voi kyllä unohtaa.

      Sen sijaan Tiihosen tutkimus antaa viitteitä siitä, että neuroleptilääkityksen lopettamisesta seuraavat vieroitusoireet voisivat selittää täysin lääkkeettömien potilaiden ryhmän korkeaa kuolleisuutta. Vieroitusoireisiin liittyvät kuolemat voivat osaltaan selittää myös eroa Pohjois-Suomen tutkimushortista saatujen tulosten ja Tiihosen ym. tulosten välillä.

  8. Ohessa linkki Kanadan tilanteesta, jossa vaaditaan Psykiatrian alasajoa Peter Goetzschen esittämänä:

    http://psychrights.org/education/GoetzscheJune2016/160602PeterGoetzscheAnchorageTalkTranscript.htm

    Suomen tilanne lienee em. maata huonompi ihmisten ihmisoikeuksia törkeästi rikkovana.

    Jouduin viime helmikuussa perättömän ilmiannon kohteeksi, jonka seurauksena poliisi ja ensihoitajat tunkeutuvat asuntooni avatatessani heille oven.

    Tapauksen tai ”kyyditykseni” todistivat kolme lakimiestä joihin olin yhteydessä, jotka eivät tehneet mitään puuttuakseen näiden asuntooni tulleiden viiden henkilön toimintaan.

    Käskivät pukemaan ulkovaatteet päälle, jonka jälkeen veivät tapaamaan psyk. lääkäri (nimi poistettu ylläpidon toimesta) Oulun mtt tstolle, joka oli 2010 helmikuussa aiheuttanut itsemurhan yritykseni nostamalla tietämättäni Cipralex -lääkitystä.

    Em. lääkäri lienee tappanut enemmänkin potilaita näiden tietämättä.

    Oulun AVIn tulisi julkaista heidän nimensä yhdessä Oulun poliisin kuoleman syyn tutkijan kanssa.

    Kuolemat eivät ole luonnollisia jos ne ovat tuotettu psykiatrian tulosyksiköissä pakkolääkitsemällä potilaiden ollessa avuttomina sidottuina lepovöissä sairaalasänkyyn.

    Lauri Danskan Veli dokumetti Ylen Arenassa kuvaa pakotettua lääkeorjuutta, jossa mtt hoitaja varmistaa uhrinsa lääkkeiden ottamisen.

    https://yle.fi/aihe/artikkeli/2017/12/20/docstop-veli

  9. Skitsofrenian Käypä hoito -työryhmä on siis arvioinut tämän Tiihonen ym. -tutkimuksen edustavan parasta mahdollista näyttöä neuroleptien käytön ja potilaskuolemien välisestä yhteydestä. Työryhmä näyttää tältä:

    Hannu Koponen: Toiminut luennoitsijana ja/tai asiantuntijana koulutustilaisuuksien suunnittelussa lääkealan yritysten järjestämissä ja/tai tukemissa koulutustilaisuuksissa (AstraZeneca, GSK, Lundbeck). Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten rahoittamana (AstraZeneca, GSK). Toiminut asiantuntijana lääkealan yritysten tieteellisissä neuvottelukunnissa (AstraZeneca). Osallistunut lääkealan yritysten rahoittamiin kliinisiin lääketutkimuksiin (AstraZeneca, Lundbeck, Pfizer).

    Tanja Laukkala: Luentopalkkio (Helsingin terveyskeskus, Helsingin yliopisto/HUS, Lääkäripäivät (Tampere, Turku, Helsinki, Oulu), Tampereen yliopisto/TAYS), Muu palkkio (Puolustusvoimat, Mehiläinen)

    Jorma Oksanen: Tehnyt kliinistä lääketutkimusta lääkealan yrityksille palkkiota vastaan (Astra-Zeneca, Roche, BMS, Lilly). Antanut asiantuntija-apua lääkealan yrityksille (BMS, Janssen). Luennoinut lääkealan yritysten kustantamana sairaaloiden ym meetingeissä (Janssen-Cilag).

    Sami Pirkola: Kutsuttuna luennoitsijana lääkalan yritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Glaxo-Smith-Kline, Bristol-Myers-Squibb, Astra Zeneca, Lundbeck). Osallistunut kansainvälisiin psykiatrian alan kongresseihin lääkealan yritysten maksamana (Astra Zeneca, Janssen- Cilag, Lundbeck ja Bristol-Myers-Squibb). Toiminut korvausta vastaan asiantuntijana lääkealan yrityksen tutkimushankkeessa (Pfizer).

    Raimo K. R. Salokangas: Toiminut Oy Lunbeck Ab:n tutkimussäätiön apurahatoimikunnan puheenjohtajana. Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yrityksen kustantamana (Oy Lundbeck Ab). Esitelmöinyt kotimaisissa koulutustilaisuuksissa, joiden järjestäjinä ovat toimineet lääkealan yritykset (Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Oy Lundbeck Ab).

    Ulla Saxen: Ei sidonnaisuuksia.

    Lauri Tuominen: Ei sidonnaisuuksia.

    Lähde: http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=hoi35050

    Kuten Käypä hoito -päätoimittaja Jorma Komulainen totesi tilanteesta: “No, mä en osaa nähdä siellä rakenteellista korruptiota. Mut ehkä niinkun yksilöitä.” (https://yle.fi/aihe/artikkeli/2017/11/13/luulosairaan-kaypa-hoito-kasikirjoitus)

    Toisaalta: Suomen Lääkäriliiton varatoiminnanjohtajan roolissa Lääkärilehteen kirjoittanut Risto Ihalainen tulkitsee lääkärit sitä esteettömämmiksi, mitä useamman yhtiön asiantuntijalistalta lääkärin nimi löytyy. (https://www.laakarilehti.fi/ajassa/paakirjoitukset/avoimuus-laakealalla-lisaantyy/)

    Ihalaisen ja mahdollisesti koko Lääkäriliiton näkökulmasta skitsofrenian Käypä hoito -työryhmä lienee siis erittäin esteetön. Ja samoin Jari Tiihonen ja tämä vuoden 2009 klotsapiinin terveellisyyden osoittanut tutkimus.

  10. Professori Jari Tiihonen syyttää yllä muita ihmisiä älyllisestä huonoudesta ja salaliittoajattelusta. Onhan se kai aika selvää, että Tiihosen tekemät liittyvät aika läheisesti myös lääketehtaiden intresseihin. Kyse ei ole mistään suorasta väitetystä salaliitosta. Lääkeyritykset tahtovat tällä hetkellä lisätä “atyyppisten” neuroleptien pitkävaikutteisten injektioiden käyttöä, koska tavallisten “atyyppisten” neuroleptien patentit ovat loppumassa. Uusilla samojen lääkkeiden pitkävaikutteisilla lääkkeillä on uusi patentti.

    Case study: Jansen ja muut lääketehtaat rahoittavat Tiihosen tutkimuksia. Kyse ei ole mistään salaliitosta, mutta vähintään todella epäluotettavalta tuo koko asia vaikuttaa. Lääketehtaat vaikuttavat siihen, mitä tutkimuksia tehdään ja julkaistaan. Tällä hetkellä lääketehtaita kiinnostaa neuroleptien pitkävaikutteiset muodot, joilta ne odottavat suuria tuottoja tulevina vuosina, mikä vaikuttaa tutkimuksiin ja psykiatrien kommentteihin.

    Jansen julkaisee seuraavanlaisen uutisen:

    “Pitkävaikutteiset psykoosilääkkeet vähentävät merkittävästi skitsofreniapotilaiden kuolleisuutta

    Tiedotamme kahdesta tuoreesta professori Jari Tiihosen tutkimusryhmän tutkimuksesta, joissa on selvitetty lääkehoidon pitkäaikaisvaikutuksia skitsofreniaa sairastavilla Suomessa ja Ruotsissa. Tutkimukset osoittavat, että lääkehoito pitkävaikuttteisilla ruiskutettavilla lääkkeillä vähentää merkittävästi kuolleisuutta ja estää taudin pahenemisvaiheita. Myös sairaalahoidon tarve vähenee.

    Tutkimuksen päätulokset:
    – Pitkävaikutteisten ruiskutettavien skitsofrenialääkkeiden käyttöön liittyy 30%:ia alhaisempi kuolemanriski kuin vastaaviin suun kautta annosteltaviin tablettihoitoihin.
    – Taudin oireilu ja sairaalahoidon tarve vähenee 20-30% käytettäessä pitkävaikutteisia ruiskutettavia lääkkeitä verrattuna tablettihoitoihin.

    Tutkimus osoittaa kuolleisuuden puolittuvan, jos skitsofreniapotilas käyttää psykoosilääkitystä verrattuna siihen, ettei lääkitystä käytetä lainkaan. Paras tulos saavutetaan käytettäessä pitkävaikutteisia lihakseen ruiskutettavia lääkkeitä, kertoo tutkimusryhmän johtaja proferssori Jari Tiihonen Karoliinisesta instituutista.
    Yhteensä lähes 90 000 skitsofreniapotilasta kattaneissa reskisteritutkimuksessa selvitettiin kaikkien skitsofreniaa sairastavien suomalaisten ja ruotsalaisten lääkitys- ja hoitotietoja. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää lääkityksen pitkäaikaisvaikutuksia ja vertailla eri lääkehoitoja keskenään. Erityisesti haluttiin tutkia eroja tablettihoitojen ja pitkävaikutteisten ruiskutettavien lääkehoitojen välillä.

    Tutkimuksen rahoittajana toimi lääkeyritys Janssen. Janssenin tutkijat osallistuivat myös tutkimuksen analysointiin yhdessä professori Tiihosen tutkimusryhmän jäsenien kanssa.

    Tutkimukseen ja aiheeseen yleisesti liittyvät lähteet on lueteltu alla.”

    • Janssenin, ym rahoittamat tutkimiset eivät aina välttämättä liity siihen, että he peukaloivat tutkimuksia tai muuta sellaista. Heidän rahoituksensa voi vaikuttaa esimerkiksi siihen, mitä tutkimuksia ylipäänsä tehdään tai julkaistaan.

  11. Lievää kaksinaamaisuutta ao. Ylen jutussa Tapani Sipilältä.

    https://yle.fi/uutiset/3-6173100

    Kyseisen henkilön potilaiden epäilyttävät lääkekuolemat (teloitukset) tulisikin avata uudelleen selvittäen potilaiden viimeisten päivien osalta lääkelistat, määrätyt lääkkeet ja lääkäreiden nimet.

    Erityisesti kiinnostaa saada tieto Akneton 4ml lääkekapselin käyttöä eri sairaaloissa, jonka annon jälkeen hoitajaa on pyydetty kirjaamaan oireet ylös minuuttien tarkkuudella kuten psyk. lääkäri Pirkko Akila oli osaltani käskenyt toimimaan maaliskuussa 2010.

  12. Oulussa normaalia psykokriminaalien toimintaa.

    https://www.kaleva.fi/uutiset/kotimaa/oulun-kaupungilta-hukassa-kymmenien-lastensuojelun-asiakkaiden-tietoja/749287/

    Ei kovin usokottava selitys em. Henkilöltä ja Oulun AVIlta.

    Neuvoisin molempia jutun henkilöitä tekemään omat johtopäätökset ja ratkaisut onko heillä mitään edellytyksiä jatkaa viroissaan.

    Palvelun tuottava taho saanee helposti selville milloin aineistoa oli hävitetty ja kenen/keiden toimesta.

  13. Tietoa rokotteiden ja lääkkeiden haittavaikutuksista.

    http://elamakasissamme.blogspot.com/2011/02/vakivalta-kemikaalit-laakkeet-rokotteet.html?m=1

    Fimean henkilöt, jotka pitävät Suomessa ei julkista lääkkeiden haittavaikutusrekisteriä ovat Leo Niskanen ja Sinikka Rajaniemi ts. Fimean lausunto Ylelle edellä oli ollut jokseenkin kyseenalainen.

    THLn Pekka Himanen on osaltani vahvistanut mm. Oulun kaupungin psyk. lääkärin Ahti Hiltusen olleen Cipralex 20 mg ”aavelääkäri”, jonka nimeä ei löyty lääkelistoista.

JÄTÄ VASTAUS