Tämä artikkeli on julkaistu alun perin Mad in America-sivustolla. Se on käännetty käännösohjelmalla ja tämän jälkeen tarkistettu. Alkuperäinen kirjoitus löytyy täältä.
Vuosikymmeniä kestäneiden tutkimusten, miljardien dollareiden ja tuhansien tutkimusten jälkeen skitsofrenian geenejä ei ole pystytty tunnistamaan, joten E. Fuller Torreyn mukaan pitäisi lopullisesti haudata käsitys skitsofreniasta geneettisenä häiriönä.
Kirjoittanut Peter Simons – 20. tammikuuta 2024
Vuosikymmeniä kestänyt yritys löytää skitsofrenian geeni tai geenit on epäonnistunut, kertoo tunnettu skitsofreniatutkija E. Fuller Torrey Psychiatric Research -lehdessä julkaistussa uudessa artikkelissaan.
Artikkelissa Torrey tarkastelee Human Genome Project -hankkeen historiaa, sen toiveita skitsofrenian geneettisen perustan löytämiseksi ja sitä, miten nämä toiveet on murskattu, koska mitään sellaista ei ole löydetty.
Torrey kirjoittaa: ”Yli kaksikymmentä vuotta myöhemmin ei ole löydetty yhtään geeniä, joka aiheuttaisi skitsofreniaa, vaikka NIMH on käyttänyt lähes 8 miljardia dollaria geenitutkimukseen. Myöskään uusia hoitomuotoja ei ole tullut saataville tämän tutkimuksen tuloksena.”
Tämä artikkeli on yllättävä, sillä Torrey on jo pitkään väittänyt, että skitsofrenia on aivosairaus, jota on hoidettava biolääketieteellisesti.
Kuka on E. Fuller Torrey?
Torrey on psykiatri ja skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkija. Tutkimuspiireissä hänet tunnetaan kiistanalaisen Stanley Medical Research Institute -instituutin perustajana ja toimitusjohtajana, joka on käyttänyt viime vuosikymmeninä yli 550 miljoonaa dollaria skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön biologiseen tutkimukseen.
Torrey on yksi tärkeimmistä tutkijoista, jotka tutkivat skitsofrenian mahdollisia immunologisia syitä. Hänen tutkimuksensa keskittyy erityisesti Toxoplasma gondii -loiseen, jota kissat kantavat yleisesti ja joka tarttuu helposti ihmisiin. Joissakin tutkimuksissa on havaittu, että altistuminen kyseiselle loiselle ja yleisemmin altistuminen kissoille lapsuudessa on yhteydessä suurentuneeseen skitsofrenian riskiin. Toisissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole havaittu tilastollisesti merkittävää yhteyttä, joten sitä pidetään edelleen teoreettisena. Vaikka yhteys olisikin olemassa, se selittää todennäköisesti vain murto-osan skitsofreniatapauksista.
Useimmat tuntevat Torreyn kuitenkin paremmin Treatment Advocacy Centerin (TAC) perustajana, joka lobbaa poliitikkoja tukemaan skitsofreniaa sairastavien pakkohoitoa. Tästä syystä Torrey on kiistelty hahmo: Psykiatrian selviytyjiä edustava Mind Freedom International -ryhmä nimesi hänet ”yhdeksi maailman kuumeisimmista pakkohoitoa kannattavista psykiatreista”.
Torrey ja TAC ovat olleet eturintamassa poliitikkojen pakkohoitoa koskevissa suunnitelmissa, kuten Kendran lain valmistelussa New Yorkissa sekä pormestari Adamsin kanssa tehtävässä yhteistyössä suunnitelmassa, jonka tarkoituksena on siirtää asunnottomat ihmiset psykiatrisiin laitoksiin.
Kuitenkin 1990-luvulta lähtien tehdyissä tutkimuksissa, mukaan lukien vuonna 2017 julkaistu Cochrane-katsaus, pakkohoito on todettu tehottomaksi, ja niissä on todettu, että se ei vähennä uudelleen sairaanhoitoon joutumista tai rikollisuutta eikä paranna sosiaalista toimintakykyä, elämänlaatua tai edes hoitoon sitoutumista. Mikä pahempaa, tutkimuksissa on todettu, että tahdonvastainen hoito lisää itsemurhariskiä. Lisäksi tahdosta riippumatonta hoitoa koskevia lakeja on kritisoitu rotuun perustuvasta puolueellisuudesta.
Yhdistyneet Kansakunnat on kehottanut jäsenvaltioita kieltämään pakkohoidon, sillä se ”saattaa hyvinkin olla kidutusta” ja rikkoo ihmisoikeuksia. Maailman terveysjärjestö WHO on kehottanut muuttamaan mielenterveyspalveluja siten, että niissä keskitytään ihmiskeskeisiin ja oikeuksiin perustuviin lähestymistapoihin.
Ihmisen geeniperimähanke
Vaikka Torrey on kannattanut ajatusta siitä, että psykoosilla on biologisia syitä, ja vaikka hän on ollut mukana periytyvyystutkimuksiin osallistuvissa tutkimusryhmissä, hän on jo pitkään suhtautunut geneettiseen tutkimukseen hieman epäilevästi. Silti maallikot ja monet mielenterveysalan ammattilaiset uskovat edelleen, että skitsofrenia on geneettinen häiriö. NIH:n MedlinePlus-sivustolla skitsofrenia mainitaankin ”geneettisenä sairautena”, vaikka myönnetäänkin, että sen syitä ”ei tunneta hyvin” ja että se on ”aktiivinen tutkimusalue”.
1990-luvulla Human Genome Project – massiivinen ponnistus jokaisen ihmisen geenin ymmärtämiseksi – lupasi ratkaista tämän arvoituksen paljastamalla häiriön geneettisen perustan.
Muutamat harvinaiset sairaudet johtuvat suoraan yhdestä geenimuunnoksesta (esimerkiksi Huntingtonin tauti, kystinen fibroosi ja sirppisoluanemia). Yleisemmin kuitenkin ihmisillä, joilla on tiettyjä tunnistettavia geenivariantteja, on paljon suurempi riski sairastua tiettyihin sairauksiin. Esimerkiksi noin 60 prosenttia naisista, joilla on BRCA1- tai BRCA2-muunnos, sairastuu rintasyöpään, kun taas naisista, joilla ei ole kyseisiä muunnoksia, 13 prosenttia sairastuu rintasyöpään. Tällä tavoin riskiä lisääviä variantteja kutsutaan ”riskigeeneiksi”.
Nämä vahvat korrelaatiot tiettyjen periytyvien geneettisten varianttien kanssa auttavat näiden sairauksien biologisen reitin hahmottamisessa. Esimerkiksi BRCA-geeniä pidetään kasvaimia tukahduttavana geeninä, joten on järkevää, että erot kyseisessä geenissä voivat vaikuttaa voimakkaasti syöpäriskiin.
Jos voitaisiin tunnistaa erityisiä geneettisiä variantteja, jotka lisäävät skitsofrenian riskiä vastaavalla tavalla, tutkijat voisivat oppia lisää skitsofrenian mahdollisista biologisista reiteistä ja mahdollisesti kehittää lääkkeitä, jotka kohdistuvat kyseiseen biologiaan. Se voisi myös mahdollistaa ennaltaehkäisevien toimenpiteiden kehittämisen erityisesti niille, joilla on suuri riski.
Tämä oli Human Genome Projectin ja sen perustajien unelma. Kuten Torrey kertoo, monille ihmisgenomiprojektin perustamiseen ja johtamiseen osallistuneille tärkeille henkilöille skitsofrenian geneettisen perustan selvittäminen oli yksi heidän työnsä tärkeimmistä ajureista. Torrey huomauttaa erityisesti, että Charles Delisi, James Watson ja senaattori Pete Domenici olivat kaikki henkilöitä, joilla oli sellaisia suhteita, että he suhtautuivat henkilökohtaisen pakkomielteisesti skitsofreniaan.
Delisi oli se, joka vuonna 1985 ensimmäisen kerran esitti kollegoidensa kanssa ajatuksen ihmisen geeniperimähankkeesta, ja vietti seuraavat vuodet hankkeen eteenpäin viemiseksi. Hänen vaimonsa Lynn oli yksi niistä tutkijoista, jotka keskittyivät siihen, miten skitsofrenia näytti esiintyvän suvuissa.
Watson, joka oli jo kuuluisa DNA:n rakenteen toisena löytäjänä, oli ihmisen geeniperimähankkeen ensimmäinen johtaja. Watson keskittyi skitsofreniaan, kun hänen poikansa koki 15-vuotiaana kriisin, johon kuului itsemurhayritys ja karkaamispyrkimys, minkä lisäksi hänellä diagnosoitiin skitsofrenia ja hän joutui sairaalahoitoon kuudeksi kuukaudeksi.
Torreyn mukaan Domenici oli tunnettu siitä, että talousarvio- ja määrärahakomiteassa toimiessaan hän esti kalliiden hankkeiden toteuttamisen. Hänen tyttärellään oli kuitenkin diagnosoitu skitsofrenia, ja hän oli innokas edistämään tutkimusta, joka saattaisi auttaa kyseisen diagnoosin kanssa. Hänen avullaan hanke lopulta rahoitettiin.
Näin ollen tosiuskovaiset suunnittelivat alusta alkaen ihmisen geeniperimähankkeen lupauksena löytää psykiatristen sairauksien, erityisesti skitsofrenian, geneettinen perusta. He työskentelivät 1990-luvulla yli 20 000 ihmisen geenin sekvensoimiseksi 2,7 miljardin dollarin kustannuksella. Vuonna 2000, kun noin 90 prosenttia genomista oli kartoitettu, heidän ponnistelunsa julistettiin menestykseksi Valkoisen talon kuuluisassa lehdistötilaisuudessa (koko sekvenssi saatiin lopulta valmiiksi vuonna 2022).
Genetiikan lupaukset ja epäonnistumiset
Vuonna 2000 pidetyn lehdistötilaisuuden jälkeen tunnetut tiedemiehet ja poliitikot lupasivat, että ymmärryksemme mielisairauksien genetiikasta olisi räjähdysmäisesti lisääntymässä ja johtaisi hämmästyttäviin uusiin hoitomuotoihin, jotka muuttaisivat täysin psykiatrian maisemaa.
Torrey siteeraa Francis Collinsia, ihmisen geeniperimähankkeen johtajaa, joka totesi, että vuoteen 2020 mennessä ”geenipohjaiset design-lääkkeet” olisivat saatavilla kaikenlaisten sairauksien hoitoon ja ehkäisyyn diabeteksesta Alzheimerin tautiin, ”ja mielisairauksien diagnosointi ja hoito muuttuvat”.
Torrey siteeraa myös Steven Hymania, joka toimi NIMH:n johtajana Human Genome Projectin aikana: ”Useimpiin mielisairauksiin liittyvien geenien etsintä etenee nyt huomattavasti nopeutetulla tahdilla….Hyvin valikoivia, turvallisia ja tehokkaita uusia hoitomuotoja tulee saataville yleisten mielisairauksien hoitoon lähitulevaisuudessa.”
Luvatut voitot eivät kuitenkaan koskaan toteutuneet. Ihmisen geeniperimää koskeva hanke auttoi ymmärtämään muita sairauksia, erityisesti syöpää, sekä yksittäisten geenien aiheuttamia sairauksia. Mutta psykiatristen häiriöiden osalta ei löydetty geneettistä testiä, ei biologista testiä, ei psykiatrista lääkettä, joka perustuisi geneettiseen löydökseen. Ei masennukseen, ahdistuneisuuteen, psykoosiin, kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, pakko-oireiseen häiriöön, ADHD:hen tai mihinkään muuhun ”mielisairauteen”.
Nykyisten tutkimusten mukaan geneettinen testaus selittää alle 1 prosentin siitä, saako joku skitsofrenia-diagnoosin. Kun koko perimä otetaan huomioon, eräässä toisessa tutkimuksessa todettiin, että selitysvoima on 2,28 prosenttia. Toisessa tutkimuksessa todettiin, että geneettiset syyt voivat selittää jopa 3,4 prosenttia siitä, saako joku diagnoosin.
Vertailun vuoksi voidaan todeta, että tutkimuksessa, jossa otettiin huomioon kaikki tunnetut geneettiset tekijät sekä ”ympäristötekijät” – elämänkokemukset, sosiaaliset olosuhteet, perhehistoria, kipu – todettiin, että genetiikka ennusti 0,5 prosenttia skitsofrenian riskistä, kun taas ympäristötekijät selittivät noin 17 prosenttia.
Tämä tulos oli yhdenmukainen aikaisempien tutkimusten kanssa, joissa oli havaittu skitsofrenian ja erilaisten elämänkokemusten välillä vahvoja korrelaatioita, mutta geneettisillä tekijöillä ei ollut vaikutusta skitsofreniariskiin.
Toiset tutkijat ovat todenneet, että geneettiset tulokset eivät ole antaneet mitään hyödyllistä tietoa, vaikka olisi tarkasteltu geenejä, jotka teoriassa liittyvät psykiatrisiin häiriöihin.
Tämä geneettisen tutkimuksen epäonnistuminen on ollut samansuuntainen kuin muun psykiatrian epäonnistuminen. Vaikka diagnoosin saaneiden ja psykiatrisia lääkkeitä käyttävien ihmisten määrä on kasvanut valtavasti, tulokset ovat vuosien mittaan vain huonontuneet.
Tutkijat kirjoittavat, että psykiatriset lääkkeet eivät paranna mielisairauden kulkua tai estä sairaalahoitoa tai itsemurhia; he kirjoittavat, että ei ole näyttöä siitä, että psykiatria olisi parantanut hoitotuloksia ajan mittaan; ja he ovat havainneet, että masennuslääkkeiden ja psykoosilääkkeiden käyttö ja jopa pelkkä psykiatrisen diagnoosin saaminen johtavat huonompiin tuloksiin kuin niillä, jotka eivät saa diagnoosia tai hoitoa – jopa oireiden vakavuuden kontrolloinnin jälkeen.
Läpimurrot todistetaan vääriksi, yhä uudelleen ja uudelleen
Torrey aloittaa keskustelunsa toteamalla, että skitsofrenian kannalta merkityksellisten geenien löytämättä jääminen on ironista, kun otetaan huomioon tutkijoiden vuosien mittaan antamat yliampuvat lupaukset, kuten tiedotusvälineiden jatkuvat ilmoitukset siitä, että tutkijat ovat löytäneet geneettisen avaimen skitsofrenian ymmärtämiseen.
”Pelkästään skitsofreniasta on luultavasti tehty viimeisten kolmenkymmenen vuoden aikana enemmän geneettisiä läpimurtoja koskevia ilmoituksia kuin mistään muusta ihmisen sairaudesta”, Torrey kirjoittaa.
Hän lisää kuitenkin, että ongelmana on se, että yhtäkään näistä oletetuista ”läpimurroista” ei ole myöhemmin toistettu. Torreyn mukaan yksi tutkimus löysi ”läpimurron” geneettisen korrelaation, mutta seuraava tutkimus osoitti sen vääräksi. Tutkimus löysi kuitenkin täysin toisenlaisen korrelaation, ja sitä pidettiin jälleen ”läpimurtona” – kunnes seuraava tutkimus osoitti sen vääräksi ja löysi uuden ”läpimurron”, yhä uudelleen ja uudelleen vuosikymmenien ajan.
Torrey toteaa pilke silmäkulmassa: ”Tämä hypomaanisen innostuksen sykli, jota seuraa masennus, kun replikaatio ei onnistu, muistuttaa itse kaksisuuntaisen mielialahäiriön kliinistä kulkua.”
Miksi skitsofrenia esiintyy perheissä?
Yksi tutkijoiden keskeisistä kysymyksistä oli, miten selittää havainto, että skitsofrenia näyttää esiintyvän suvussa. Varhaiset tutkimukset kaksosista ja erillään kasvaneista sisaruksista näyttivät tukevan käsitystä siitä, että skitsofrenia on perinnöllistä. Tämä johti monet tutkijat geneettiseen hypoteesiin. Torreyn mukaan nykyaikaisempi tutkimus on kuitenkin osoittanut, että nämä tutkimukset ovat metodologisesti virheellisiä. Tosiasia on, että skitsofrenia saattaa esiintyä perheissä, koska lasten hyväksikäyttö, traumat ja muut ympäristötekijät esiintyvät myös perheissä.
Tutkimukset ovat yrittäneet purkaa tätä tosiasiaa väittämällä, että niissä on mukana sisaruksia – joskus kaksosia – jotka on kasvatettu ”erillään”, mutta näissä tutkimuksissa on itse asiassa mukana lähinnä sisaruksia ja kaksosia, jotka on kasvatettu yhdessä ainakin jonkin aikaa, jotka on kasvattanut läheinen perheenjäsen tai jotka ovat ottaneet uudelleen yhteyttä ennen vapaaehtoiseen tutkimukseen osallistumista, mikä tarkoittaa, että perheympäristö ei todellisuudessa ole mukana tutkimuksissa lainkaan.
Torreyn mukaan tuloksiin vaikuttavat genetiikan lisäksi myös biologiset tekijät, kuten ympäristön epäpuhtauksien esiintyminen naapurustossa (jotkut sisarukset, vaikka heidän oletetaan kasvaneen erillään, ovat kasvaneet samassa naapurustossa tai viettäneet paljon aikaa alkuperäisessä kodissaan). Toinen tekijä: sikiön ympäristö. Infektiot – kuten Torreyn suosikkiparasiitti, Toxoplasma gondii – voivat siirtyä raskauden aikana. Näin ollen, vaikka sisarukset olisi kasvatettu erillään, heillä on saattanut olla samat immunologiset tekijät ennen syntymää.
Torrey toteaa, että vuonna 2018 tehdyssä laajassa kaksostutkimuksessa havaittiin, että vain 15 prosentilla osallistujista oli skitsofrenia-diagnoosi identtisen (monotsygoottisen) kaksosensa kanssa (12 paria 81:stä, joissa ainakin toisella oli diagnoosi), vaikka he jakoivat 100 prosenttia samaa geneettistä materiaalia. Veljeskaksosten (dizygoottisten kaksosten) kohdalla vastaava luku oli 3 prosenttia, vaikka heillä oli 50 prosenttia samaa geneettistä materiaalia.
Torrey kirjoittaa, että tämä yhteneväisyysprosentti on samanlainen kuin tartuntatautien kohdalla – polion yhteneväisyysprosentti on 36 prosenttia ja tuberkuloosin yhteneväisyysprosentti 31 prosenttia kaksosilla.
Ihmisgenomiprojektin tutkijoiden toiveena oli kuitenkin, että geneettiset tutkimukset voisivat kiertää nämä metodologiset ongelmat ja tunnistaa suoraan vastuussa olevat geenit.
Erilaisten geneettisten tutkimusten epäonnistuminen
Kun etsitään suvussa esiintyvän häiriön mahdollisia geneettisiä juuria, ehkä hyödyllisin tutkimustyyppi on linkitysanalyysi. Torrey kirjoittaa, että skitsofreniasta on tehty ”ainakin” 32 ja kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä 40 linkitysanalyysitutkimusta. Yksikään niistä ei pystynyt toistamaan muiden tutkimusten tuloksia.
Torrey kirjoittaa: ”Skitsofreniaa koskevien linkitysanalyysitutkimusten armonlaukauksen antoi vuonna 2002 [Lynn] DeLisi, joka oli tehnyt linkitysanalyysin 309 perheelle, joissa vähintään kahdella sisaruksella oli diagnosoitu skitsofrenia tai siihen liittyvä häiriö, mukaan luettuna Galvinin perhe, jossa seitsemällä lapsella 12:sta oli diagnosoitu skitsofrenia. DeLisi ei kyennyt toistamaan aiempien linkitystutkimusten tuloksia, ja hänen omat linkitystuloksensa olivat heikkoja. Hän päätteli, että linkitysanalyysi ei ollut tehokas tekniikka skitsofrenian geneettisten juurien tunnistamiseksi.”
Toinen lähestymistapa oli yrittää ennustaa geeniehdokkaita: arvailla, mitkä geenit voisivat olla vastuussa tietystä diagnoosista, ja sitten tarkistaa, olivatko ne yleisempiä häiriötä sairastavilla kuin ilman häiriötä olevilla. Koska skitsofrenian arveltiin liittyvän dopamiinijärjestelmään, geeniehdokkaiden tutkimuksissa etsittiin usein geenejä, jotka olivat vastuussa kyseisen järjestelmän säätelystä tai kehittämisestä aivoissa.
Torreyn mukaan skitsofreniaa koskevia geenitutkimuksia on tehty yli tuhat ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön osalta satoja. Mutta tämä lähestymistapa epäonnistui yhtä täydellisesti kuin linkitysanalyysi.
Kuten Martilias Farrell ja kollegat kirjoittivat vuonna 2015 julkaistussa artikkelissa: ”Nykyiset empiiriset todisteet tukevat vahvasti ajatusta siitä, että historiallinen ehdokasgeenikirjallisuus ei tuottanut vankkoja ja toistettavia oivalluksia skitsofrenian etiologiasta.”
Vuonna 2017 Emma C. Johnson ja kollegat kirjoittivat: ”Skitsofrenia-ehdokasgeenit eivät ryhmänä tarkasteltuna liity skitsofreniaan sen enempää kuin satunnaiset kontrolligeenien joukotkaan.”
(Torrey huomauttaa myös, että masennusta koskevat ehdokasgeenitutkimukset epäonnistuivat täysin samalla tavalla.)
Genominlaajuisia assosiaatiotutkimuksia (GWAS) pidettiin seuraavana läpimurtona. Tämäntyyppisessä tutkimuksessa tarkastellaan laajalla verkolla yli miljoonaa mutaatiota, joita kutsutaan yksittäisnukleotidipolymorfismeiksi (single-nucleotide polymorphisms, SNP). Nämä SNP:t ovat ikään kuin markkereita, jotka merkitsevät läheisten geenien mahdollisesti lisäävän sairauden riskiä.
Torrey kirjoittaa: ”Toivottiin, että [GWAS] johtaisi muutaman vaikutukseltaan suuren geenin löytämiseen, jotka ovat osallisena skitsofrenian synnyssä. Valitettavasti tutkijat eivät löytäneet sitä. Sen sijaan, että he olisivat löytäneet muutamia vaikutukseltaan suuria geenejä, jotka voitaisiin liittää syyllisesti skitsofreniaan, he löysivät satoja vaikutukseltaan hyvin pieniä geenejä, joita ei ole yhdistetty syyllisesti tähän häiriöön.”
Vaikka sadat tunnistetut geenit todella liittyisivätkin skitsofreniaan, ne selittävät kokonaisuutena niin pienen osan riskistä, ettei niiden listaamisesta ole kliinistä hyötyä.
Pahinta on, että syy-yhteyden ongelma on tässä yhteydessä ensiarvoisen tärkeä. Esimerkkinä siitä, miten nämä tutkimukset voivat sekoittaa korrelaation ja kausaalisuuden, Torrey kirjoittaa, että skitsofreniaa sairastavat ihmiset ovat paljon todennäköisemmin tupakoivia, joten jotkin GWAS:ssa skitsofreniaan liitetyiksi todetut geenit saattavat itse asiassa olla vain tupakointiin liittyviä geenejä.
Myös erot syntyperässä voivat tuottaa virheellisiä tuloksia. Esimerkiksi diagnoosiluokkien rotuvääristymien vuoksi skitsofreniaa diagnosoidaan paljon useammalla mustaihoisella. GWAS-tutkimuksissa saatetaan siis tahattomasti tunnistaa afrikkalaiseen syntyperään liittyviä geenejä, jotka lisäävät skitsofrenian riskiä.
Torrey lisää lopuksi, että GWAS:n mukaan skitsofrenian riskiä lisäävät geenit ovat päällekkäisiä kaikkien psykiatristen diagnoosien, kuten masennuksen, ADHD:n ja autismin, kanssa. Nämä geenit eivät siis ole spesifisiä, vaan ne näyttävät pikemminkin liittyvän yleisesti tunne-elämän häiriöihin ja monenlaisiin kognition muutoksiin.
Lähimpänä GWAS:n avulla löydettyä johdonmukaista geneettistä yhteyttä skitsofreniaan on päähistokompatibiliteettikompleksi (Major Histocompatibility Complex, MHC), ja tämä korrelaatio on toistettu useissa tutkimuksissa. Tätä kromosomin 6 aluetta on tutkittu 1970-luvulta lähtien mahdollisena skitsofreniaan vaikuttavana tekijänä. Mutta tämä ei todellakaan ole mikään erityinen löydös: MHC on yhdistetty lähes kaikkiin autoimmuunisairauksiin ja moniin erilaisiin tartuntatauteihin. Jossain määrin tämä tukee Torreyn käsitystä siitä, että skitsofrenian voi aiheuttaa toxoplasma gondii. Mutta kuten muutkin GWAS-löydökset, tämä korrelaatio selittää hyvin vähän riskistä, ja se on liian laaja, jotta siitä olisi kliinistä hyötyä.
Torrey huomauttaa, että Lynn Delisi kollegoineen tutki yhdeksän sellaisen perheen koko perimän, jonka useilla jäsenillä oli skitsofrenia-diagnoosi.
Hän kirjoittaa: ”Ajateltiin, että tällaiset raskasta taakkaa kantavat perheet johtaisivat varmasti vaikutukseltaan suurten kausaaligeenien tunnistamiseen. Valitettavasti jokaisessa yhdeksässä perheessä oli erilaisia geneettisiä löydöksiä, joista yksikään ei ollut laajalti yhteinen muiden perheiden tai muiden skitsofreniaa sairastavien henkilöiden kanssa. Mitään geneettisistä löydöksistä ei myöskään voitu yhdistää lopullisesti taudin syyhyn, eikä yksikään tunnistetuista variantteista ollut päällekkäinen skitsofreniaa koskevassa GWAS-tutkimuksessa tunnistettujen SNP-locien kanssa.”
Yhteenvetona GWAS:n epäonnistumisesta Torrey siteeraa tutkijoita McClellania ja Kingiä, jotka julkaisivat perusteellisen katsauksen aiheesta vuonna 2010:
”Yleinen epäonnistuminen yleisten riskivarianttien vahvistamisessa ei johdu siitä, että GWAS-analyysejä ei olisi toteutettu asianmukaisesti. Ongelmana on taustalla oleva biologia, ei tutkimussuunnittelun operationalisointi. Yhteinen sairaus – yhteinen variantti -malli on ollut ihmisen genomiikan ensisijainen painopiste viime vuosikymmenen aikana. Lukuisia kansainvälisiä yhteistyöhankkeita, jotka edustavat satoja tärkeitä ihmisen sairauksia ja ominaisuuksia, on toteutettu suurten, hyvin hahmoteltujen tapaus- ja kontrollikohorttien avulla. Jos yhteiset alleelit vaikuttaisivat yleisiin sairauksiin, monet niistä olisi jo löydetty. Kysymys ei ole siitä, miten voitaisiin kehittää vielä suurempia tutkimuksia tai analysoida tietoja vielä tarkemmin, vaan pikemminkin siitä, onko yhteisten tautien ja yhteisten varianttien hypoteesi nyt testattu ja todettu, ettei se päde useimpiin monimutkaisiin ihmisen sairauksiin.”
GWAS:n epäonnistuttua tutkijat siirtyivät seuraavaan geneettisen tutkimuksen tyyppiin: kopionumeromuunnosten (CNV) tunnistamiseen. Osa ihmisen perimästä koostuu toistuvista geneettisistä kuvioista; kopiolukuvaihteluilla tarkoitetaan eroa siinä, kuinka monta kertaa kuvion tietyt osat toistuvat. Pohjimmiltaan CNV:t ovat joko ylimääräisiä kopioita (duplikaatio) tai puuttuvia kopioita (deletio) geneettisestä koodista. CNV:t ovat yleisiä, eivätkä ne yleensä aiheuta mitään ongelmia. Tiettyjen CNV:iden on kuitenkin todettu aiheuttavan geneettisiä häiriöitä. Esimerkiksi Huntingtonin tauti johtuu suoraan HTT-geenin CAG-trinukleotidin suuresta määrästä toistoja, ja mitä useammin koodi toistuu, sitä aikaisemmin Huntingtonin tauti puhkeaa.
DiGeorgen oireyhtymää aiheuttavaan CNV:hen liittyy lisääntynyt skitsofrenian riski, ja on arvioitu, että noin 1 prosentilla skitsofreniaa sairastavista henkilöistä on kyseinen CNV, kun taas noin 0,025 prosentilla koko väestöstä. Mutta tämäkään ei juurikaan selitä, mikä on syy muille 99 prosentille skitsofreniaa sairastavista – tai miksi useimmat DiGeorgen oireyhtymää sairastavat eivät sairastu skitsofreniaan.
Uudentyyppisessä genetiikkatutkimuksessa keskitytään yksinomaan ”harvinaisiin koodaaviin variantteihin”, jotka voidaan havaita eksomisekvensoinnilla. Torreyn mukaan ongelmana on se, että eksomisekvensoinnilla havaitut variantit ovat todellakin erittäin harvinaisia. Näin ollen, vaikka löytyisikin pieni korrelaatio, jossa näitä variantteja omaavat ihmiset sairastuvat todennäköisemmin skitsofreniaan, sillä on hyvin vähän kliinistä hyötyä. Suurimmalla osalla diagnoosin saaneista ei ole näitä variantteja. Tämä tarkoittaa tietysti myös sitä, että nämä variantit eivät ole kovin hyvä indikaattori teoreettisen biologian taustalla olevan biologian ymmärtämiseksi.
Torreyn mukaan ”on epäselvää, mikä on harvinaisten varianttien rooli skitsofrenian aiheuttajana, jos se on lainkaan olemassa”.
Skitsofreniaa koskevan eksomitutkimuksen suorittaneet tutkijat kirjoittivat, että ”tämän tutkimuksen tärkein johtopäätös on negatiivinen. Tunnettujen neuropsykiatristen geenien eksomisekvensoinnin diagnostinen saanto tässä näytteessä on noin 1 %.”
Psykiatrista lumimiestä etsimässä
Yhteenvetona Torrey siteeraa useita arvostettuja tutkijoita, jotka ovat todenneet, että skitsofrenian geneettistä perustaa ei ole pystytty tunnistamaan:
- Gershon, 2011: ”Missä on puuttuva periytyvyys? […] Alan tutkijoiden keskuudessa on ilmassa pettymyksen tunnetta.”
- Varis, 2011: ”Jos geenit ovat niin pieniä ja niin moninaisia, että sillä, mitä ne ovat, tuskin on väliä, ja jos polygeenien ja geenittömien geenien välisellä rajalla ei ole juurikaan käytännön merkitystä. Olemmeko saavuttaneet tämän pisteen?”
- Uher ja Rutter, 2012: ”Psykiatristen häiriöiden molekyyligeneettisissä tutkimuksissa on tehty paljon ja löydetty hyvin vähän. Itse asiassa genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten aikakaudella psykiatriset häiriöt ovat eronneet useimmista fyysisistä sairauksista sillä, että niillä ei ole vahvoja geneettisiä yhteyksiä.”
- Latham, 2011: ”Todennäköisin selitys sille, miksi yleisten sairauksien geenejä ei ole löydetty, on se, että niitä ei ole olemassa muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta.”
Kenties kaikkein kuvaavin lainaus on peräisin Steven Hymanilta, joka oli NIMH:n johtaja Human Genome Project -projektin aikana:
”Tein yhden valtavan virheen. Luulin, että perhetutkimukset ja geneettiset tutkimukset, neurotieteen edistysaskeleet ja äskettäin syntynyt molekyylibiologia selvittäisivät pian patogeneesin ja johtaisivat parempiin hoitokeinoihin. Kuinka väärässä sitten olinkaan.”
Torrey kirjoittaa, että skitsofrenian geenien etsintää voidaan verrata villihanhien jahtaamiseen – vaikka, hän lisää, ”se on vielä pahempaa kuin se, koska villihanhien jahtaamisessa on ainakin teoriassa villihanhi, joka saatetaan saada kiinni”. Jos skitsofreniaa aiheuttavia geenejä ei tosiaankaan ole olemassa, kolmenkymmenen vuoden etsintä on ollut pikemminkin kuin psykiatrisen lumimiehen etsintä.”
Evoluutio
Torreyn viimeinen argumentti skitsofreniaa vastaan perinnöllisenä sairautena on evolutiivinen. Vuonna 2010 tehdyn tutkimuksen mukaan ihmiset, joilla on psykiatrinen diagnoosi, saavat paljon harvemmin lapsia kuin ihmiset, joilla ei ole diagnoosia. Skitsofreniaa sairastavat ovat alimmassa ääripäässä. Jokaista 100:aa lasta hankkivaa miestä kohden, joilla ei ole diagnoosia, vain 10 skitsofreniaa sairastavaa miestä hankkii lapsen; jokaista 100:aa lasta hankkivaa naista kohden, joilla ei ole diagnoosia, vain 18 skitsofreniaa sairastavaa naista hankkii lapsen.
Torrey huomauttaa lisäksi, että satojatuhansia skitsofreniaa sairastavia ihmisiä pakotettiin sterilisaatioon osana eugeniikkaliikkeen toimintaa 1900-luvun alkupuoliskolla, mukaan lukien 18 000 ihmistä Yhdysvalloissa. Natsi-Saksassa steriloitiin noin 132 000 skitsofreniaa sairastavaa ihmistä, minkä lisäksi noin yhtä suuri määrä murhattiin.
Samana aikana (1850-1950) uusien skitsofreniatapausten määrä kuitenkin vain kasvoi, muun muassa seitsenkertaistui Yhdysvalloissa.
Torrey kirjoittaa: ”Skitsofreniaa, sellaisena kuin me sen kliinisesti tunnemme, on kuvattu hyvin yli 200 vuotta, ja tänä aikana sairastuneiden lisääntymisaste on ollut erittäin alhainen. Jos skitsofrenia olisi todella geneettinen sairaus, sen olisi pitänyt jo kuolla sukupuuttoon. Näin ollen se, että sitä on yhä olemassa, on vahva todiste siitä, että se ei ole geneettinen sairaus.”
Päätelmä
Vaikka skitsofrenian oletettua genetiikkaa koskevaan tutkimukseen on vuosikymmenien ajan sijoitettu miljardeja dollareita, mitään hyödyllistä ei ole löydetty. Torreyn mukaan tämän tien jatkaminen on ajan ja rahan tuhlausta.
Hän kirjoittaa: ”NIMH sijoitti tähän tutkimukseen runsaasti resursseja, mutta siitä ei ole juurikaan hyötyä ja se on tehty vaihtoehtoisten tutkimushankkeiden kustannuksella. Koska skitsofrenia ei näytä olevan geneettinen häiriö, NIMH:n tutkimussalkku olisi tarkistettava.”
Torrey ehdottaa, että NIMH:n pitäisi keskittyä skitsofrenian biologisten syiden perustutkimukseen, mukaan lukien hänen suosikkiteoriansa, jonka mukaan skitsofrenia johtuu immunologisista ongelmista (pääehdokas: Toxoplasma gondii). Hän ehdottaa myös, että NIMH:n pitäisi rahoittaa enemmän kliinisiä kokeita, jotta voitaisiin kehittää uusia lääkkeitä häiriön hoitoon.
NIMH:n keskittyminen tiukasti geneettisen tutkimuksen rahoittamiseen on kuitenkin estänyt myös skitsofrenian tunnettujen psykologisten syiden, kuten trauman, eristyneisyyden ja köyhyyden vaikutusten, tutkimisen. Se on myös estänyt psykoosin ei-biologisten käsitysten, kuten Hearing Voices -liikkeen, ja ei-lääketieteellisten hoitomuotojen, kuten Open Dialogue ja Soteria, leviämisen.
Peter Simons oli akateeminen psykologian tutkija. Nyt hän pyrkii tiedekirjailijana tarjoamaan maallikoille näkymän psykiatrisen tutkimuksen joskus vaikeaselkoiseen maailmaan. Mad in America -lehden blogien ja henkilökohtaisten tarinoiden toimittajana hän arvostaa niiden henkilöiden kertomuksia, joilla on elävää kokemusta psykiatrisesta järjestelmästä, ja kertoo vaihtoehtoja biolääketieteelliselle mallille.
